מחקר פרוטאוגנומי בקנה מידה גדול מגלה חלבוני מפתח ומסלולי חיסון העלולים להניע סיכון לאסטמה וחומרתו-המציגים את הדרך לטיפולים ממוקדים ומותאמים אישית.
מחקר: שילוב של גנטיקה בקנה מידה ביולוגי ופרוטאומיקה בפלזמה חושף עדויות לתהליכים סיבתיים בסיכון לאסטמה והטרוגניות. קרדיט תמונה: VectorFusionArt / Shutterstock
האם בדיקת דם אחת יכולה יום אחד להודיע לטיפול באסטמה בהתאמה אישית?
מיליונים חיים עם אסטמה, ובכל זאת הסימפטומים משתנים באופן משמעותי מאדם לאדם, והאטיולוגיה שלו נותרה מובנת בצורה לא טובה.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנומיקה של תאיםצוות מדענים מהתאגיד הביוטכנולוגי Genentech Inc. בארצות הברית השתמש בנתונים מבית הממלכה המאוחדת (בריטניה) כדי לחקור את הקשר המורכב בין גנטיקה, רמות חלבון ואסטמה. הם זיהו 70 חלבונים-שזוהו באמצעות רמות חלבון חזויות גנטית (GPPLs), כולל יעדי תרופות ידועים כמו IL-4R ומועמדים חדשים כמו GCHFR-עם תפקידים סיבתיים פוטנציאליים באסטמה, ושופכים אור על יעדים טיפוליים חדשים ומנגנוני מחלה.
מחקר אסטמה
אסטמה משפיעה על למעלה מ- 260 מיליון אנשים ברחבי העולם, ובכל זאת המורכבות הביולוגית שלה נותרה רק מובנת חלקית. מחלת נשימה כרונית זו אינה זהה לכולם – היא משתנה מאוד בתסמינים, בחומרה ובתגובה לטיפול. גנטיקה, חשיפות סביבתיות ותגובות חיסון משפיעות כולם על התפתחות והתקדמות של אסטמה.
מחקרים קודמים זיהו גרסאות גנטיות רבות הקשורות לאסטמה ומיפו מאות חלבונים המעורבים בדלקת ובמסלולי חיסון. עם זאת, נותר פער מרכזי בהבנת האופן בו גנים וחלבונים המסתובבים פועלים יחד כדי להשפיע על סיכון אסטמה ועל הסימפטומים המגוונים שלו.
יתר על כן, בעוד שמחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWAS) וטכנולוגיות פרוטאומיות התקדמו בנפרד, שילבו אותם כדי לאתר את המסלולים הביולוגיים הסיבתיים באסטמה הוכיחה אתגרי. ניתוק זה משאיר שאלות רבות שלא נענו על המנגנונים העומדים בבסיס שונות האסטמה והתנגדות לטיפול.
על המחקר
כדי לחקור כיצד השונות הגנטית משפיעה על אסתמה דרך מסלולי חלבון, צוות המחקר מגננטק ניתח נתוני חלבון גנטיים ופלזמה של למעלה מ 46,000 משתתפים במוצא האירופי בפרויקט פרוטאומיקה של פארמה ביו-בנקית (UKB-PPP).
כדי להבטיח ספציפיות, המחקר סיווג את המשתתפים במקרים ובקרות אסטמה, למעט אנשים עם תנאי ריאה אחרים. לאחר מכן החוקרים השתמשו בדגימות פלזמה כדי למדוד את רמות החלבון ולבחון את הגורמים הגנטיים המשפיעים על רמות חלבון אלה, במטרה להבין את הבסיס המולקולרי של אסטמה.
המחקר השתמש במסגרת הסקה סיבתית גנטית באמצעות לוקוסים תכונה כמותית CIS/Trans Protein (PQTLS), המקשרים בין גרסאות גנטיות לרמות חלבון. גישה זו אפשרה לצוות לזהות חלבונים שרמותיהם החזויות גנטית היו קשורות לסיכון אסטמה. כדי לזהות סמנים ביולוגיים פוטנציאליים, החוקרים ערכו גם ניתוח שפע דיפרנציאלי כדי לזהות חלבונים שרמותיהם היו שונות באופן משמעותי בין מקרי אסטמה לבקרות.
ממצאים עיקריים
התוצאות הצביעו על כך שרמות חזויות גנטיות של 70 חלבונים-54 הקשורות באמצעות cis+טרנס PQTLs, 10 דרך אותות חופפים, ו -6 שזוהו באמצעות רק CIS-PQTLs-היו קשורים לסיכון אסטמה, מה שמצביע על תפקיד סיבתי פוטנציאלי לחלבונים אלה בפיתוח המצב. חלבונים אלה כללו כמה שכבר ידועים כקשורים לאסטמה, המאשרים ממצאים קודמים, כמו גם מועמדים חדשים כמו TDRKH ו- CLEC7A, ופתחו דרכים חדשות למחקר.
החוקרים זיהו גם 85 חלבונים שרמותיהם נראה כתוצאה מאסטמה ויכולים לשמש כסמנים ביולוגיים במורד הזרם המשקפים את מצב המחלה או התקדמות. בדיקת הגורמים הגנטיים המשפיעים על רמות החלבון חשפה גם קולטן דמוי אגרה מתווך גנטית 1 (TLR1) -Interleukin (IL) -27 ציר המעורב בסיכון לאסטמה, והשתמע מסלול דלקתי מפתח.
המחקר הדגיש גם את תפקידו של חלבון טטראספנין 8 (TSPAN8) בספירת נויטרופיל, במיוחד בקרב חולי אסטמה, מה שמצביע על קישור ספציפי למחלה לפעילות תאי חיסון. יתר על כן, החוקרים הבחינו כי חלק מהחלבונים היו קשורים לשונות בהצגת האסטמה. לדוגמה, רמות TLR1 נמוכות יותר מתואמות עם הופעת המחלה הקודמת, בעוד שאחרים נקשרו לספירת אאוזינופיל בדם. אסוציאציות אלה זוהו באמצעות ניתוחי אקראליזציה וקולוקליזציה של מנדליאנית, ומספקים עדויות חזקות יותר לסיבתיות. זה מצביע על כך שמנגנונים ביולוגיים מובחנים עשויים להניע את ההטרוגניות באסטמה, ולפתוח את הדלת לאסטרטגיות טיפול מותאמות אישית יותר בעתיד.
בעוד שממצאים אלה היו מבטיחים, המחברים גם הכירו במספר מגבלות למחקרם. אלה כללו את חוסר היכולת לנתח תת-סוגים ספציפיים לאסטמה (למשל, Th2-High לעומת דלקת Th2-נמוכה), שיכולים להציג פרופילי חלבון מובחנים, ואת מיקוד המוצא האירופי של המחקר, המגביל את ההכללה של הממצאים לאוכלוסיות אחרות.
מסקנות
בסך הכל, המחקר סיפק תובנות חדשות על המסלולים הביולוגיים התורמים לסיכון אסטמה ולמגוון. על ידי שילוב נתונים גנטיים ופרוטאומיים מקבוצות גדולות, החוקרים זיהו חלבונים שעשויים להניע את ההתפתחות וההטרוגניות של אסטמה, כולל יעדי תרופות מבוססים וגם מועמדים חדשים. חשוב לציין כי חלבונים רבים שהשתתפו כנהגים סיבתיים לא היו בשפע באופן דיפרנציאלי במקרים לעומת ביקורת, מה שמדגיש את הערך של שימוש בגישות מושכלות גנטית כדי להבדיל בין נהגים לבין השפעות במורד הזרם. הממצאים עשויים לפתוח דרכים חדשות להתפתחות טיפולית והבנה עמוקה יותר של המנגנונים העומדים בבסיס אסטמה.
