פריצות דרך של טיפול בתאי CAR T מביאות תקווה חדשה לטיפול בגידולים מוצקים

מדענים דוחפים את הטיפול בתאי CAR T מעבר לסרטן הדם, ומפתחים פוטנציאל להתמקדות בגידולים מוצקים עם אספקה ​​משופרת, חוסן ודיוק מול מכשולים קשים.

מחקר: מעבר לדם: הרחבת הטיפול בתאי CAR T לגידולים מוצקים. קרדיט תמונה: Nemes Laszlo / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טבע ביוטכנולוגיהקבוצת מחברים חקרה את ההתקדמות האחרונה בטיפול בתאי T של קולטן אנטיגן כימרי (CAR) עבור גידולים מוצקים, תוך ניתוח אתגרים ואסטרטגיות מפתח לשיפור התוצאות הטיפוליות.

רֶקַע

טיפול בתאי CAR T חולל מהפכה בטיפול בסרטן, והשיג הצלחה משמעותית בסרטן המטולוגי באמצעות אימונותרפיה ממוקדת. עם זאת, תרגום הצלחה זו לגידולים מוצקים הוכח כמאתגר בשל מכשולים ייחודיים כגון המיקרו-סביבה של הגידול העוין, אשר גורם לחוסר תפקוד של תאי CAR T, והטרוגניות של גידול, אשר מסבכת מיקוד יעיל. בנוסף, המחסומים הפיזיים בתוך גידולים מוצקים מונעים חדירת תאי CAR T, ומפחיתים את היעילות הטיפולית. בעוד שניסויים קליניים אחרונים מראים הבטחה בטיפול בגידולים מוצקים ספציפיים, יש צורך במחקר נוסף כדי לפתח גישות חדשניות להתגבר על אתגרים אלה ולשפר את הפוטנציאל של טיפול בתאי CAR T.

אתגרים בטיפול בגידולים מוצקים

מחסומי מיקרו-סביבה גידולים (TME).

גידולים מוצקים יוצרים מיקרו-סביבה עוינת עם גורמים מדכאים חיסוניים, כגון תאי T מווסתים ומקרופאגים הקשורים לגידול, מה שמוביל לתשישות תאי CAR T. pH נמוך, היפוקסיה (דל חמצן ברקמות) ומחסור בחומרים מזינים פוגעים עוד יותר ביעילות תאי CAR T, מה שהופך תגובות מתמשכות למאתגרות.

סחר מוגבל והתמדה

מחסומים פיזיים וביוכימיים בגידולים מוצקים מונעים מתאי CAR T להגיע ולהתמיד באתר הגידול, ומפחיתים את יעילותם לאורך זמן.

הטרוגניות גידול

גידולים מוצקים מורכבים מתת-אוכלוסיות מגוונות של תאי סרטן עם אנטיגנים מגוונים או אבודים, מה שמקשה על מיקוד יעיל של תאי CAR T ומאפשר בריחה חיסונית.

ההתקדמות האחרונה בטיפול בתאי CAR T לגידולים מוצקים

חידושים בהנדסת רכב

ההתקדמות בהנדסת תאי CAR T התמקדה בשיפור החוסן והפונקציונליות של התא בתוך סביבות גידול מוצק. לדוגמה, תאי CAR T "משוריינים" מפותחים כדי להפריש ציטוקינים המונעים אותות מדכאים חיסוניים בתוך ה-TME, מה שעשוי לשפר את הישרדותם ופעילותם. CARs דו-ספציפיים ותלת-ספציפיים, שיכולים לזהות אנטיגנים מרובים, נחקרו גם כדי לטפל בהטרוגניות הגידול ולשפר את דיוק המיקוד. בנוסף, CARs עם רכיבי ביולוגיה סינתטיים, כגון שערים לוגיים AND/OR, מאפשרים לתאי CAR T להגיב בצורה מדויקת יותר לדפוסי אנטיגן מורכבים בגידולים מוצקים.

שיטות משלוח מקומיות

כדי לשפר את הסחר והיעילות בתאי CAR T, נבדקות טכניקות מסירה מקומיות. שיטות אלו כוללות הזרקה ישירה של תאי CAR T לתוך או ליד אתרי גידול, תוך עקיפת רבים מהמחסומים הקיימים במחזור הדם המערכתי. ניסויים קליניים הראו תוצאות מבטיחות לאספקת תאי CAR T מקומית בגידולי מוח וממאירות פלאוראלית. גישה ממוקדת זו יכולה לשפר את ריכוז התאים באתר הגידול, להגביר את היעילות ולהפחית תופעות לוואי מערכתיות אפשריות.

טיפולים משולבים עם תאי CAR T

שילוב של טיפול בתאי CAR T עם טיפולים אחרים, כגון מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, כימותרפיה לימפודיפלציית או הקרנות, עשוי לשפר את הפעילות וההתמדה של תאי CAR T. כימותרפיה להפלת לימפודה יכולה לעזור לווסת את ה-TME להיות פחות מדכא חיסון, לתמוך בהתרחבות ופעילות תאי CAR T. טיפול בקרינה, בפרט, יכול לעצב מחדש את ה-TME ולהפוך אותו למתאים יותר לחדירת תאי CAR T. חומרים אימונותרפיים כמו מעכבי נקודת ביקורת שולבו גם עם תאי CAR T כדי להפחית את דיכוי החיסון ולהמריץ מחדש את תגובות תאי T בתוך גידולים.

תוצאות קליניות מבטיחות בגידולים מוצקים

ניסויים קליניים אחרונים דיווחו על תוצאות מבטיחות לטיפול בתאי CAR T בסוגי גידול מוצקים מסוימים, כגון נוירובלסטומה (סרטן תאי עצב בילדות, לעתים קרובות בבלוטת יותרת הכליה), גליובלסטומה (סרטן מוח אגרסיבי מתאי גליה) וסרטן מערכת העיכול. באופן דומה, ניסויים הכוללים תאי CAR T המכוונים ל-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ו-Claudin18.2 בגידולי סרקומה ומערכת העיכול הראו שיעורי תגובה מעודדים למרות האתגרים. תוצאות אלו מצביעות על כך שטיפול בתאי CAR T, עם עידון נוסף, עשוי להפוך לאופציה מעשית עבור גידולים מוצקים.

כיוונים עתידיים

מיקוד להטרוגניות הגידול

כדי לטפל בהטרוגניות של הגידול, מפתחים תאי CAR T מהדור הבא עם יכולות מיקוד מרובות, כגון CARs דו-ספציפיים או אוכלוסיות מעורבות של תאי CAR T, לזהות אנטיגנים שונים של גידול בו זמנית. גישה מרובת מיקוד זו שואפת להפחית את הסיכון לבריחה חיסונית על ידי כיסוי מגוון רחב יותר של אנטיגנים של גידולים, ובכך לשפר את היעילות.

שיפור החוסן המטבולי של תאי CAR T

התמקדות מחקרית נוספת היא בהנדסת תאי CAR T כדי להיות עמידים יותר לאתגרים המטבוליים שמציב ה-TME. אסטרטגיות כגון CARs המגיבים להיפוקסיה, המופעלות רק בסביבות דלת חמצן, ושילוב מנגנוני תמיכה מטבוליים יכולים לעזור לתאי CAR T לשגשג בתוך גידולים מוצקים. נערכים גם מאמצים לתכנת מחדש את חילוף החומרים של תאי T באמצעות חומרים פרמקולוגיים לשיפור התמדה ופעילות של תאי CAR T.

שיפורי בטיחות וכלי ביולוגיה סינתטיים

הבטחת הבטיחות של טיפול בתאי CAR T, במיוחד עם CARs מרובי מטרות ומפרישי ציטוקינים, היא בראש סדר העדיפויות. CARs הניתנים להחלפה וגנים מתאבדים הניתנים להשראה מציעים אפשרויות לשלוט בפעילות תאי CAR T במקרה של תגובות שליליות חמורות. בנוסף, כלי ביולוגיה סינתטיים כמו CARs אוניברסלי, שניתן להתאים למטרת אנטיגנים שונים, מציעים גמישות ובטיחות, ועשויים לאפשר טיפולים מותאמים יותר וניתנים לשליטה בגידולים מוצקים.

מסקנות

לסיכום, טיפול בתאי CAR T טומן בחובו הבטחה לטיפול בגידולים מוצקים למרות אתגרים כמו סחר מוגבל בתאים, הטרוגניות של גידולים ומיקרו-סביבה מדכאת חיסונית. ההתקדמות האחרונה בהנדסת CAR, לרבות CARs דו-ספציפיים, משלוח מקומי וטיפולים משולבים, הראו תוצאות מעודדות בניסויים קליניים, המצביעים על פוטנציאל ליישומים רחבים יותר מעבר לסרטן הדם.