שמונים וחמישה אחוזים מהמקרים המאובחנים של סרטן ריאות הם סרטן ריאות שאינו קטן בתאים (NSCLC). בקבוצה זו, 5% מהמטופלים מראים שינויים מולקולריים בגן ALK המעורב בכפל תאים. השימוש במעכבים כנגד אונקוגן זה – אחת האסטרטגיות היעילות ביותר כנגד סוג זה של סרטן – הועיל לחולים רבים. אך האם ניתן לדעת אם הטיפול יהיה יעיל בכל הנפגעים?
כעת, מחקר שהובל על ידי אוניברסיטת ברצלונה מגלה כי פרופיל ה- BH3 הדינאמי התפקודי (DBP) יכול לחזות אם טיפול זה יהיה יעיל בחולי סרטן אלה ובכך לשפר טיפולים בהתאמה אישית. טכניקה זו משיגה עם גידולים משהו דומה מאוד למה שמשיג אנטיביוגרמה עם זיהום חיידקי: קביעת איזה טיפול יהיה היעיל ביותר על ידי בדיקתו ישירות על תאים חיים.
הטכניקה, המסייעת בבחירת התרופה הטובה ביותר עבור כל מטופל, הוגשה בפטנט בשנת 2015 על ידי מכון דנה-פרבר סרטן (בוסטון, ארצות הברית) והמציעה המשותפת שלה היא ג'ואן מונטרו, פרופסור בפקולטה לרפואה ובמרכזים של מדעי הבריאות ובמרכז הביו-רשתות ביו-ביו-ביו-רכב (ביו-ביו-רשתות).
המחקר החדש, שפורסם בכתב העת של Nature's מוות ומחלות תאיםמוביל פרופסור ג'ואן מונטרו והמחבר הראשון שלה הוא החוקר פרננדו מרטין, חבר ה- UB, המכון לביו -הנדסה של קטלוניה (IBEC) ו- Cibbbn. צוותים מהפקולטה לפיזיקה של ה- UB, בית החולים קליניק, אוגוסט פי אני סונייר המכון הביו -רפואי (IDIBAPS) והמכון האונקולוגי הקטלוני (ICO) משתפים פעולה גם הם בעיתון.
המחקר, שנערך באמצעות מודלים של בעלי חיים וביופסיות של חולים, מגלה גם לראשונה כי חלבון MCL-1 ממלא תפקיד מפתח בעמידות לגידול לסוג זה של טיפול. זה גם מראה שמולקולות המכונות מימטיקה BH3 יכול לשפר את ההשפעה של טיפולי סרטן על ידי מניעת התאמות גידולים למעכבים של חלבון לימפומה אנפלסטית חלבון קינאז (ALK), אחד הטיפולים העיקריים לסרטן זה.
חיזוי התגובה של תרופות לסרטן הריאות הנפוצות ביותר
כל גידול הוא ייחודי, וחיזוי התגובה הטיפולית לסרטן ריאות תאים שאינם קטנים היא פריצת דרך ברפואה המותאמת אישית. בהתחשב באתגר זה בביו -רפואה, המחקר מאשר כי לטכניקת פרופיל BH3 הדינאמית יש יכולת חיזוי מצוינת לתגובת תאי הגידול למעכבי ALK.
מעכבי ALK משמשים בשלב מוקדם של מחלות בקרב חולים עם סרטן ריאות שאינו קטן בתאים המראים שינויים מולקולריים באונקוגן זה. נכון לעכשיו, ארבעה דורות של מעכבי ALK פותחו עם יעילות קלינית העולה על כימותרפיה.
טיפולים ממוקדים אלה מעניקים את ההישרדות הארוכה ביותר בסרטן ריאות תאים שאינם קטנים ונסבלים טוב יותר מסוכנים ציטוטוקסיים. השימוש במעכבי ALK במרפאה לא רק מגביר את הישרדות המטופלים, אלא גם משפר את איכות חייהם. "
ג'ואן מונטרו, המחלקה לביו -רפואה של UB
"בהקשר זה, פרופיל BH3 דינאמי יכול להשלים את היישום של מבחנים גנומיים ורצף המוני המנחים באופן שגרתי את השימוש בטיפולים ממוקדים אלה בחולי סרטן, במיוחד במקרים מורכבים", מסביר הפרופסור.
כיצד מעכבי ALK עובדים בסרטן?
בחולי סרטן מסוג NSCLC, מיזוג של שני גנים-ALK ו- The EML4 גן ב 90% מהמקרים – מביא לגן חדש המסוגל לקידוד חלבון מוטציה ולהפעיל מסלולי איתות המקדמים את התפשטות הגידול. "בפעולה הטיפולית שלהם מעכבי ALK נקשרים באופן ספציפי לאתר הפעיל של חלבון הכימרה ומונעים את פעילות הקינאז שלו. בדרך זו, תרופות אלה מעכבות את הזרחן וההפעלה של חלבוני יעד אחרים המעורבים בצמיחת תאי הגידול והישרדות", אומר פרננדו מרטין.
שלא כמו חומרים כימותרפיים רבים, "מעכבי ALK יכולים לחצות את מחסום הדם-מוח ולהגיע למערכת העצבים המרכזית. כשליש מהמטופלים עם גרורות סרטן NSCLC מתקדמות למוח, יכולת זו מועילה במיוחד במאבק נגד גידולים.
תאי גידול בורחים מוות על ידי אפופטוזיס
למרות ההתקדמות בטיפול, התגובה הטיפולית למעכבי ALK אינה תמיד עמידה. תאי סרטן הנמשכים עמידים בפני מוות על ידי אפופטוזיס (מוות תאים מתוכנת) ואפשרויות הטיפול כנגד עמידות תאים מוגבלות.
המחקר מתאר לראשונה כי החלבון האנטי-אפופטוטי MCL-1 ממלא גם תפקיד מפתח בהתנגדות לטיפולים אלה. "אחד התכונות העיקריות של תאים עמידים לטיפול הוא היכולת להימנע ממוות של תאים אפופטוטיים, מנגנון סלולרי המווסת על ידי משפחת Bcl-2 של חלבונים. האיזון בין רכיבים פרו-אפופטוטיים מסדיר בסופו של דבר את ההתנגדות למוות של תאים והסתגלות לטיפול", אומרים החוקרים.
במחקרים קודמים, המחברים תיארו כיצד חלבונים אנטי-אפופטוטיים של משפחת BCL-2 יכולים להגן על תאי סרטן הריאות מפני טיפולים ממוקדים כנגד אונקוגנים כמו KRAS או EGFR. עם זאת, תפקידה של משפחה זו בהתנגדות למעכבי ALK לא היה ידוע.
בנוסף, פרופיל BH3 דינאמי מאפשר לנו גם לפענח את ההתאמות האנטי-אפופטוטיות המתעוררות כתגובה למעכבי ALK. "ניתן למנוע את ההתאמות החריפות הללו על ידי שימוש במימטיקה BH3 (מולקולות קטנות המעכבות חלבונים אנטי-אפופטוטיים בעלי ספציפיות גבוהה) כדי לשפר את השפעת הטיפול בַּמַבחֵנָה וכן in vivo", אומרים המומחים.
"לדוגמה, הונטוקלקס התרופה-מעכב של החלבון האנטי-אפופטוטי Bcl-2-אושר בהצלחה לשימוש קליני. במקביל, מעכבים של חלבונים אנטי-אפופטוטיים אחרים כמו MCL-1 מוערכים במחקרים קליניים", הם ממשיכים. "המחקר שלנו מציע גם אלטרנטיבות לשימוש במימטיקה BH3 כדי לעכב בעקיפין אך ביעילות את החלבונים הללו ומשפרים באופן משמעותי את ההשפעה של מעכבי ALK".
בין הפרויקטים העתידיים המיידיים, הצוות ידחוף למחקר נוסף כדי לקבוע אם ההתנגדות האנטי-אפופטוטית הללו יכולות להתבטא לאורך תקופות ארוכות יותר של חשיפה לתרופות (למשל, הגנה הנגרמת על ידי טיפול). "יהיה חשוב מאוד לפענח איזה חלק מהמטופלים יכול ליהנות מהשימוש בטכניקת הפרופיל BH3 הדינאמית, ומהשילוב עם מימטיקה BH3 ותרופות אחרות נגד חלבונים אנטי-אפופטוטיים", מסכמים ג'ואן מונטרו ופרננדו מרטין.
