Search
Medical illustration of a human lung highlighting a tumor in red, representing lung cancer, with a blue anatomical background.

פרופיל רב-אומי שופך אור על עמידות לכימותרפיה בסרטן ריאות

חוקרים משתמשים ב- transcriptomics מרחבי כדי לחשוף דפוסי מיקרו-סביבה של הגידול הקשורים לתגובת הטיפול בסרטן ריאות לא-קטן

מחקר: פרופיל רב-אומי מדגיש גורמים הקשורים לעמידות לכימותרפיה אימונו בסרטן ריאות לא קטן. קרדיט תמונה: אור קריסטל/Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה של הטבעחוקרים אפיינו את ההרכבים התאיים המרחביים ומצבי תאי הגידול של המיקרו-סביבה הגידולית (TME) בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC).

רֶקַע

טיפול חסימת נקודות חיסונית (ICB) חולל מהפכה בטיפול ב-NSCLC, אפילו ריפוי מחלה בשלבים מתקדמים. למרות טיפול אימונוכימותרפי ניאו-אדג'ובנטי יעיל יותר מ-ICB בלבד, חולי NSCLC רבים מפתחים עמידות לאימונוכימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית, ומנגנוני העמידות הבסיסיים אינם ברורים.

ה-TME מקיף תאי סטרומה וחיסונים מגוונים התורמים לבריחה חיסונית וצמיחת הגידול. רצף RNA חד-תא (scRNA-seq) נעשה שימוש נרחב כדי לחקור תכונות הקשורות להתנגדות. מחקרים אלו הצביעו על כך שבעוד שטיפול ניאו-אדג'ובנטי ב-ICB יכול לתכנת מחדש את ה-TME ולהעלות את חדירת תאי T, הסביבה נשארת מדכאת ומגבילה את היעילות.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים הציגו פרופיל של הארגון המרחבי וההרכב הסלולרי של תאי הגידול וה-TME לפני ואחרי ניאו-אדג'ובנטי ICB-כימותרפיה אצל שאינם מגיבים ומגיבים. ראשית, הם יצרו פרופיל של דגימות גידולים מ-19 חולי NSCLC לפני ואחרי טיפול ניאו-אדג'ובנטי אנטי-PD-1 וכימותרפיה באמצעות scRNA-seq. חוץ מזה, בוצעו ניתוחי תעתיק מרחביים על דגימות טיפול נאיבי ואחרי טיפול.

שישה חולים הגיבו, בעוד 13 לא מגיבים. בעקבות בקרת איכות, נגזרו תעתיקים של יותר מ-232,000 תאים בודדים. התקבצות ללא פיקוח בוצעה כדי לחקור קומפוזיציות סלולריות. זה הניב כמעט 65,000 תאי אפיתל, שיצרו שני אשכולות עיקריים (ככל הנראה תאים ממאירים ונורמליים). ניתוחים נוספים ללא פיקוח חשפו 21 תת-צבירי אפיתל (13 ממאירים ושמונה נורמליים).

תאים ממאירים סולקו בתא תאי האפיתל במגיבים לאחר ICB-כימותרפיה. היו שינויים בתאי הסטרומה והחיסון. מצבי תאי סרטן נבדקו באמצעות נתוני scRNA-seq. תאים אלה שוכבו ל-14 תת-קבוצות וצורפו באמצעות ניתוח העשרה של סט גנים. מצבי התא התקבצו לשתי קבוצות. קבוצה אחת כללה מצבי יעד הקשורים למחזור התא, קשקשי וגורם גרעיני אריתרואיד 2 הקשור לגורם 2 (NRF2).

הקבוצה השנייה כללה מכתשית, אסטרוגן, אינטרפרון (IFN), קרישה ומצבי תאי מטריקס חוץ-תאיים. יש לציין שמצבי תאים סרטניים היו קשורים מאוד בקבוצות אלו. חלק מהמצבים (IFN, אסטרוגן ומכתשי) היו קשורים להישרדות ממושכת, בעוד שאחרים (קשקשי, מחזור תאים ויעד NRF2) היו קשורים להישרדות לקויה בין חולים בקבוצה אחרת.

לאחר מכן, הצוות השווה פרופורציות תאים בין לא מגיבים למגיבים בגבול הגידול לפני ואחרי הטיפול. לאנשים שאינם מגיבים היה שיעור גבוה יותר של קולגן מסוג XI חיובי לשרשרת אלפא 1 (COL11A1+) פיברובלסטים הקשורים לסרטן (CAFs) ושיעור נמוך יותר של תאי T מקבץ התמיינות 8 (CD8) מאשר מגיבים. בלא מגיבים, COL11A1+ CAFs הצטברו בגבולות גידול מבודדים אך ירדו באזורי סטרומה הרחק מתאי ממאירים.

לעומת זאת, אלכוהול dehydrogenase 1B חיובי (ADH1B+) CAFs הועשרו באזורי סטרומה של הגידול. לאחר מכן, החוקרים בחנו קשרים בין תאי T לבין COL11A1+ CAFs. השפע של COL11A1+ CAFs סביב תאים ממאירים היו בקורלציה שלילית עם שפע תאי T בכל הדגימות המכילות תאים ממאירים. יתר על כן, הצוות העריך אם השפע של COL11A1+ CAFs יכולים להיות סמן פרוגנוסטי ל-NSCLC.

יחסי סיכונים עבור קבוצות בטיפול ב-ICB היו גבוהים יותר מאלה של כימותרפיה וקבוצות לא טיפול נאיבי. לאחר מכן, הם התמקדו בקשר בין COL11A1+ CAFs ומקרופאגים ב-NSCLC, שכן מחקרים קודמים העלו כי אינטראקציות מקרופאג-CAF מעודדות צמיחת גידולים בסרטן הכבד והמעי הגס. נתוני scRNA-seq הראו קשר חיובי בין פוספופרוטאין 1 חיובי (SPP1).+) מקרופאגים ו-COL11A1+ CAFs.

כמו COL11A1+ CAFs, SPP1+ מקרופאגים היו גבוהים יותר באנשים שאינם מגיבים לפני ואחרי הטיפול, הצטברו בגבולות הגידול, והיו בעלי שפע נמוכה יותר באזורי סטרומה הרחק מהגידול. צביעת אימונוהיסטוכימיה מרובה גילתה כי SPP1+ מקרופאגים מקומיים עם COL11A1+ CAFs בגבול הגידול, בעוד שתאי T נחסמו על ידי שילוב של תאים אלה. מבנים לימפואידים שלישוניים (TLSs) היו נפוצים ב-TME בעקבות ICB-כימותרפיה.

יתר על כן, הצוות אפיין את תהליך ההתבגרות של TLSs. שלבי ההבשלה של TLSs, כפי שמצוין על ידי צבירת ממוצעי K, היו אגרגטים לימפואידים מוקדמים, TLSs מופעלים, TLSs בירידה ו-TLS מאוחר. מצבי התבגרות TLS היו מגוונים להפליא בקרב חולים עם תגובות שונות. TLSs מופעלים היו קשורים לפרוגנוזה משופרת. ניתוחים נוספים הצביעו על כך ש-TME היפוקסי עשוי לדכא התפתחות TLS.

מסקנות

יחד, המחקר הציג אטלס תאי ומולקולרי מרחבי ברזולוציה גבוהה של NSCLC TME לפני ואחרי כימותרפיה ניאו-אדג'ובנטית של ICB. הצוות חשף 14 מצבים ברורים של תאים סרטניים בדגימות NSCLC. מצבי תאי סרטן הקשורים למטרות IFN-γ ו-NRF2 נקשרו לתגובות חיוביות ודלות לכימותרפיה ICB, בהתאמה.

אנשים שאינם מגיבים הראו כמות משמעותית יותר של COL11A1+ CAFs מאשר מגיבים. COL11A1+ CAFs היו מקומיים בעיקר בגבולות הגידול לאחר הטיפול ויכלו לחסום מגע בין תאי חיסון ותאי גידול. בסך הכל, התוצאות מדגישות את הפוטנציאל של טיפולים המכוונים לרכיבי TME מרובים, ופותחים דרכים לפיתוח טיפולים קומבינטוריים.

דילוג לתוכן