לרופאים יש כמעט תריסר תרופות ממוקדות חדשות לטיפול בחולים עם לוקמיה מיאלואידית חריפה, או AML, ובכל זאת שלושה מתוך ארבעה חולים עדיין מתים תוך חמש שנים. חלק מהחולים נכנעים תוך חודש-חודשיים בלבד, למרות סוללת התרופות המשמשות לטיפול במחלת הדם האגרסיבית, שבה תאי הדם אינם מתפתחים כראוי.
מחקר חדש מסתמך על תחום מדע המכונה פרוטאוגנומיקה כדי לנסות לשפר את התחזית. במאמר שפורסם ב-16 בינואר ב-Cell Reports Medicine, מדענים מדווחים על ממצאים חדשים לגבי האופן שבו מתפתחת עמידות לתרופות בחלק מחולי AML וכיצד הרופאים עשויים יום אחד לעצור או להאט את התהליך.
המחקר מגיע מצוות חוקרים ממחלקת האנרגיה של המעבדה הלאומית של צפון מערב האוקיינוס השקט ואוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע. במשך כמעט עשור, חוקרי OHSU ו-PNNL עבדו יחד כדי למלא פער קריטי בידע שלנו על האופן שבו סרטן ומחלות אחרות קורות. בקצה אחד של הספקטרום, הגנים של הגוף שלנו עלולים להשתבש, וליצור מוטציות שעלולות להיות מזיקות או קטלניות. בקצה השני של הספקטרום נמצא אדם אמיתי שחייו מושפעים או אפילו הסתיימו כתוצאה מכך.
מה קורה באמצע, בין הגנים לבריאותו של האדם?
התשובה: מספר מסחרר של תהליכים מולקולריים מורכבים שמדענים מתקשים להבין. במרכז נמצאים חלבוני הגוף ותחום מחקר המכונה פרוטאוגנומיקה.
מיון הנתונים עם למידת מכונה
צוות PNNL-OHSU חוקר אלפי חלבונים שיכולים למלא תפקיד ב-AML. חלבונים הם סוסי העבודה המולקולריים של הגוף, המעבירים חומרים מזינים ואספקה אחרת הלוך ושוב בין תאים, מפעילים או מכבים גנים ושומרים על עשרות תהליכים בסיסיים בגוף. למרות שהגנים מקבלים את התהילה, הם עושים מעט ישירות כדי לשמור על הגוף שלנו. זה התפקיד של חלבונים. במשך כמעט 20 שנה, מחברת המחקר קארין רודלנד מ-OHSU, לשעבר מ-PNNL, הייתה חלוצה שחקרה את תפקידם של חלבונים בבריאות ובמחלות, ובנתה תוכנית עם עמיתים מ-OHSU ו-PNNL לחקר AML.
במחקר האחרון, צוות בראשות שרה גוסליין, מדענית נתונים וביולוגית חישובית ב-PNNL, ערך מחקר ממצה על פעילות החלבון ב-210 חולים עם AML. בסך הכל, הצוות מדד רמות של כמעט חצי מיליון חתיכות חלבונים מיותר מ-9,000 חלבונים בדגימות הדם של החולים. הצוות שילב את הממצאים הללו עם נתונים נרחבים שכבר ידועים על המחלה – הגנים והמוטציות המעורבות, השליחים המולקולריים המציינים אילו גנים פעילים, והשפעות של 46 תרופות על חולי AML, יחד עם מידע על אופן התקדמות המחלה ב אותם חולים.
הצלחנו לבחון דפוסים של תגובות לתרופות במאות אנשים על ידי הכללת מדידות חלבון וגנים יחד, וזה נתן לנו רמת פירוט שלא הייתה אפשרית במחקרים קודמים. זוהי דוגמה מצוינת שבה אנו מסוגלים לשים את הידע ההולך וגדל שלנו בנושא איתות חלבונים ולמידת מכונה לטובת מטופלים בעתיד."
שרה גוסליין, מדענית נתונים וביולוגית חישובית ב-PNNL
גוסליין ועמיתיו, כולל הסופר הראשון ג'יימס פינו מ-PNNL, פרסו בינה מלאכותית, תוך שימוש במספר אלגוריתמים של למידת מכונה כדי להבין את הנתונים.
מנצח עמידות לתרופות
בעוד שהמחקר הניב עומס של נתונים על מה שקורה בגופו של חולה AML, ממצא אחד בלט, והצביע על דרך אפשרית לעקוף או לעכב עמידות לתרופות עבור חלק מהמטופלים.
הצוות הראה שטיפול ב-quizartinib, שאושר בשנה שעברה לטיפול ב-AML, יכול לשנות את האופן שבו תאי סרטן מגיבים לתרופות אחרות המשמשות לעתים קרובות בשילוב לטיפול בחולים.
באופן ספציפי, הצוות מצא שכאשר חולים ב-quizartinib מפסיקים להגיב ל-venetoclax, הרופאים עשויים לשקול לעבור לתרופה אחרת, panobinostat. זוהי דוגמה לאופן שבו מידע פרוטאוגנומי יכול לשנות את מפת הדרכים שבה משתמשים הרופאים כדי לנווט אילו תרופות חולים מקבלים בשלבים שונים של המחלה.
"הקושי הוא שהסרטן ממשיך להתפתח", אמר גוסליין. "פגעת בגידול בתרופה אחת והגידול משתנה. זה מה שקורה כאשר חולים חווים עמידות לתרופות והתרופות מפסיקות לפעול. המחקר שלנו עוזר לנו להבין בדיוק איך זה קורה ומה עשוי להיעשות בתגובה. איזו תרופה הכי טובה להפוך ל?"
AML מהווה אתגר מסוים, אמרה מחברת המחקר כריסטינה טוגנון ב-OHSU.
"כשאתה מטפל בגידול בתרופה, אתה מפעיל לחץ על תאי הגידול בזמן שהם מנסים למצוא דרך להימלט מהלחץ הזה ולשרוד. זו בעיה גדולה בחולי AML. מה שקשה עוד יותר הוא שב-AML, יש הרבה מוטציות בעבודה; המחלה אינה מגיעה רק בטעם אחד", אמר טוגון, פרופסור מחקר חבר ומנהל מדעי של מעבדת דרוקר ב-OHSU.
בסופו של דבר, הצוות התמקד ב-147 חלבונים ובמיקומים מולקולריים ספציפיים הידועים כפוספוסיטים הממלאים תפקיד מפתח בקביעה אילו חלבונים מופעלים ואילו כבויים.
תוך שימוש רק בנתוני החלבון, הצוות מייין את הדגימות לארבע קבוצות שונות שחיזו את מצבם של החולים. לחולים שדגימותיהם שמו אותם באחת הקבוצות הייתה פרוגנוזה טובה יותר מהאחרות, ששרדו הרבה יותר מחמש שנים. הרופאים מקווים שמידע מסוג זה יהפוך בסופו של דבר לזמין במרפאה. זה יאפשר לחלק מהמטופלים שאינם זקוקים לטיפולים אגרסיביים עם תופעות לוואי חמורות להימנע מהן תוך הבטחת מטופלים עם הפרוגנוזה הגרועה ביותר מטופלים בצורה אגרסיבית ככל האפשר.
"יש פוטנציאל ליישומים קליניים שייגזרו מעבודה זו, למשל, אבחון, כגון סמנים ביולוגיים של חלבון לניבוי תגובות לטיפולים, ותכנון של שילובי תרופות חדשים שעשויים לעלות על אלה הנוכחיים", אמר ג'ף טיינר, פרופסור ל-OHSU. רפואה בבית הספר לרפואה של OHSU והמכון לסרטן האבירים.
העבודה היא האחרונה מבין יותר מ-200 מחקרים שבדקו את פעילות החלבון בצורות רבות של סרטן, כולל סרטן המעי הגס, המוח, רירית הרחם, המוח, הדם והשחלות. צוות OHSU-PNNL דן בתפקיד המתפתח של חלבונים לטיפול בחולים עם רפואה מדויקת במאמר שפורסם לאחרונה ב-Anual Reviews of Pharmacology and Toxicology. יותר ויותר, מדענים משתמשים בפרוטאומיקה – חקר החלבונים – כדי לגשר על הפער בין גנומיקה (חקר גנים) לפנומיקה (פנוטיפים או מאפיינים נצפים).
PMedIC: שיתוף פעולה של OHSU-PNNL
מדעני OHSU ו-PNNL עובדים בשיתוף פעולה על פרויקטים רבים. OHSU מביאה מומחיות קלינית יוצאת דופן לגבי מחלות כמו גם ידע מעבדתי נרחב ומהווה מרכז ברמה עולמית לטיפולים חדשים בלוקמיה. PNNL מציע יכולת שאין דומה לה למדוד כמויות זעירות של מולקולות חשובות בפירוט רב. הרבה מהעבודה הזו מתרחשת באמצעות המעבדה המשותפת לחדשנות ביו-רפואית של צפון-מערב Pacific, או PMedIC, שיתוף פעולה מחקרי משותף בין שני הארגונים. באמצעות PMedIC ושיתופי פעולה אחרים, המוסדות גילו תגליות לגבי מספר מחלות, כולל מחלת אלצהיימר, COVID-19 ונגיף הזיקה.
ב-PNNL, מחברים נוספים כוללים את קמילו פוסו, מייקל נסטור, ג'יימי מון, ג'ושוע הנסן, צ'לסי האצ'ינסון-באנץ', מרינה גריצנקו, קארל וייץ, ג'ייסון מקדרמוט, טאו ליו ופול פיהובסקי. מחברים אחרים מ-OHSU כוללים את סוניל ג'ושי, קווין וואטנבה-סמית', ניקולה לונג, בריאן דרוקר, אנופריה אגרוואל ואלי טראר.
עבודה זו נתמכה על ידי המשרד הלאומי לחקר פרוטאומיקה קלינית לסרטן (CPTAC U01CA271412), קרן ARCS Scholar, מלגת פול ודייזי סורוס, המכון הלאומי לסרטן (F30CA239335, R01 CA229875-01A1), האגודה האמריקנית לסרטן ( RSG-17-187-01-LIB), המכון הלאומי ללב, ריאות ודם (R01 HL155426-01), תוכנית המחקר של Alex's Lemonade Stand Foundation/RUNX1 וקרן EvansMDS. # #
