Search
Study: Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer Disease. Image Credit: PopTika/Shutterstock.com

פרוטאוגליקנים של הפראן-סולפט נמצאו כמשפיעים על הפתולוגיה של תאי אלצהיימר

במחקר שפורסם לאחרונה ב IScienceצוות חוקרים מארצות הברית בדק את ההשפעה של פרוטאוגליקנים עם הפראן-סולפט (HSPGs) על מסלולים הקשורים למחלת אלצהיימר בתפקוד המיטוכונדריאלי, אוטופגיה וליפוזומים באמצעות אסטרוציטים של עכברים ותאים אנושיים.

הם גם בדקו האם אפנון איתות בתיווך HSPG מונע את ההשפעה של תפקוד פרסנילין שנפגע ב תסיסנית.

לימוד: שינוי הפרן סולפט מדכא חריגות בתאים ואובדן נוירונים במודל תסיסנית פרזנילין של מחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: PopTika/Shutterstock.com

רקע כללי

מחלת אלצהיימר מאופיינת בשלושה מאפיינים היסטופתולוגיים עיקריים – רובדי עמילואיד, סבכים נוירו-פיבריריים ושקיקי שומן או הצטברות שומנים תוך-תאיים בגליה.

רוב האסטרטגיות הפרמצבטיות לפיתוח טיפולים במחלת אלצהיימר התמקדו בהפרעות ההיסטופתולוגיות הללו, במיוחד פלאק עמילואיד, וחלקן הצליחו להאט את האובדן הקוגניטיבי.

עם זאת, חסרים תאיים אחרים משותפים לצורה המשפחתית המוקדמת של מחלת האלצהיימר ולצורה המאוחרת של המחלה, עם וריאנטים הקשורים לסיכון שזוהו באמצעות מחקרים הקשורים לגנום.

מחקרים זיהו שינויים בגנים המעורבים בסחר בממברנות, חסינות מולדת ומטבוליזם של כולסטרול הקשורים למחלת אלצהיימר.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו באסטרוציטים של עכברים ותרביות תאים אנושיים כדי לבחון את ההשפעה של HSPGs על אוטופגיה, תפקוד מיטוכונדריה וסינתזת שומנים.

הם גם חקרו אם אפנון איתות בתיווך HSPG השפיע על תהליכים אלה בזבובי פירות או תסיסנית, אשר התמודד עם הגירעונות של מוטציה PSEN1 גֵן.

מוטציות ב PSEN1 הגן, המקודד לחלבון פרסנילין המעורב בעיבוד החלבון המבשר עמילואיד, מעורב בהתפתחות של מחלת אלצהיימר משפחתית או מוקדמת.

אחת מהווריאציות של הגנים האפוליפופרוטאין E, המכונה ApoE3 קרייסטצ'רץ' נמצא כמגן מפני ירידה קוגניטיבית במחלת אלצהיימר מוקדמת המערבת PSEN1 מוּטָצִיָה.

לחלבון וריאנט זה יש שארית ליזין שונה בתחום הקישור להפארן-סולפט, דבר המצביע על כך שהפארן-סולפט מעורב בתפקודי אפוליפופרוטאין E המונעים את ההשפעה של חלבון פרסנילין שנפגע במחלת אלצהיימר.

HSPGs נמצאים בשפע במטריקס החוץ-תאי ובפני התא והם אתרי קשירה לגורמי גדילה שונים, חלבונים וקולטנים של גורמי גדילה. הם חיוניים גם באיתות של הרכבה מורכבת ובוויסות גורם הגדילה של פיברובלסט וחלבונים אחרים המעורבים באקסוציטוזיס ואנדוציטוזיס.

HSPGs גם מווסתים מסלולי איתות שונים המעורבים בתפקוד המיטוכונדריאלי ובסחר בממברנות.

מחקרים קודמים הראו שהורדת רמות הפעילות של HSPGs שיפרה את שטף האוטופגיה פנימה תסיסנית, ודיכא דיסמורפולוגיה של המיטוכונדריה ומוות תאים במודלים של מחלת פרקינסון.

כדי לבחון האם לסינתזת הפראן-סולפט יש תפקיד באירועים המולקולריים והתאיים הקשורים למחלת אלצהיימר, החוקרים ביצעו פרופיל רצף של חומצה ריבונוקלאית (RNA) של שורות תאים אנושיות ואסטרוציטים של עכברים עם מוטציות של אובדן תפקוד ב-. EXT1 גן המעורב בפילמור הפראן-סולפט וה- NDST1 גן המקודד ל-N-deacetylase N-sulfotransferase המעורב בהתארכות הפראן-סולפט.

הם גם חקרו את הגנים הקשורים לתהליכים העיקריים, כמו חילוף חומרים של שומנים, אוטופגיה ותפקוד מיטוכונדריה, המושפעים ממחלת אלצהיימר.

אוטופגיה היא אחד מתהליכי סחר הממברנות העיקריים שמסיר אברונים פגומים ואגרגטים חלבונים ומסייע בקטבוליזם של שומנים באמצעות ליפופאגיה. זהו גם אחד התהליכים הסלולריים הנפגעים ביותר במחלת אלצהיימר.

תפקוד מיטוכונדריאלי חיוני לסחר בממברנה ולמטבוליזם של שומנים מכיוון שהוא מספק אנרגיה לאנרגטיקה של התא של אוטופגיה ומספק את המנגנון הקטבולי לחילוף החומרים של שומנים.

תוצאות

המחקר מצא כי תפקידם של HSPGs בוויסות אוטופגיה, תפקוד מיטוכונדריאלי ומטבוליזם שומנים נשמר לאורך תסיסניתקווי תאים אנושיים ואסטרוציטים של עכברים.

יתר על כן, מוטציות אובדן התפקוד שהורידו את תפקוד הפראן-סולפט הגבירו את האוטופגיה והתפקוד המיטוכונדריאלי והפחיתו את היווצרות טיפות שומנים תוך-תאיות. תוצאות אלו הראו כי הורדת תפקוד HSPG הקלה על התהליכים הכרוכים במחלת אלצהיימר.

בנוסף, פגיעה בתפקוד של כל אחד מהגנים המקודדים לאנזימים המעורבים בביוסינתזה של הפרן-סולפט או לחלבוני הליבה המותאמים בהפארן-סולפט הביאה לעלייה בשטף האוטופגיה ב תסיסנית.

מצד שני, מוטציות ב- Psn גן פנימה תסיסניתהמקודד עבור ה תסיסנית חלבון פרסנילין, הוריד את שטף האוטופגיה.

אובדן תפקוד של Psn גן פנימה תסיסנית גרמו גם לאובדן תאים ולאפופטוזיס במוח, והפנוטיפים הללו טופלו גם על ידי הורדת הביטוי של אנזימים ביוסינתזה של הפראן-סולפט.

תוצאות דומות נצפו עבור חריגות שנגרמו על ידי Psn ירידה בתפקוד המיטוכונדריאלי, מבנים שמקורם באוטופגוזומים ויצירת ליפוזומים, שניצלו על ידי הורדת פעילות הפראן-סולפט.

מסקנות

החוקרים ערכו מחקרי נוק-אאוט בקווי תאים אנושיים, אסטרוציטים של עכברים ו תסיסנית. הם גילו שהורדת הפעילות של HSPGs משפרת כמה תהליכים מרכזיים שנפגעו במחלת אלצהיימר בתחילת הדרך.

הרמות הנמוכות יותר של אוטופגיה ופעילות מיטוכונדריאלית, כמו גם העלייה בטיפות השומנים התוך-תאיים, נמנעו כאשר הגנים המקודדים לאנזימים המעורבים בביו-סינתזה של הפרן-סולפט נמחקו.

תוצאות אלו מספקות עדות לתפקידם של HSPGs בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר משפחתית.

דילוג לתוכן