כ-90% ממקרי המוות מסרטן הם תוצאה של גרורות -; כלומר, מהיכולת של הסרטן להתפשט מגידול ראשוני ראשוני לזריעה של גידולים חדשים בכל הגוף, לרוב בריאות, בכבד ובמוח.
וגרורות מסתמכות על יכולתם של תאים סרטניים להסתגל לסביבות רקמות שונות בכל הגוף על ידי השגת גישה לא נכונה למגוון ספרי משחק המאוחסנים בקוד הגנטי שלנו -; כולל תוכניות גנים שזמינות בדרך כלל רק בשלבים מוקדמים של התפתחות האדם.
כיום, חוקרים במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (MSK) משתמשים בגישות חדשניות כמו טכנולוגיית רצף תא בודד וכלים חישוביים מתוחכמים כדי להאיר את יכולתם של תאי סרטן לקבל תכונות חדשות. והם מיישמים את הממצאים האלה לטיפול או מניעת גרורות.
במצגת מליאה במפגש השנתי של האגודה האמריקאית לחקר הסרטן (AACR) לשנת 2024, הדגישה דנה פאר, דוקטורט, יו"ר התוכנית לביולוגיה חישובית ומערכות במכון סלואן קטרינג של MSK, שלושה שיתופי פעולה מחקריים שנעשו לאחרונה בין המעבדה שלה למעבדות אחרות. ב-MSK ששפכו אור חדש על יכולתם של תאים סרטניים להסתגל ולהתפשט.
"לא מוטציות גנטיות הן קריטיות כאן, אלא היכולת לגשת לתוכניות גנים שבדרך כלל קשורות לסוגי תאים אחרים – כולל תוכניות התפתחותיות מוקדמות ועובריות שאסור לגשת אליהן על ידי תאים בוגרים", אמר ד"ר פאר ב- ראיון אחרון. "אנחנו קוראים ליכולת הזו של תאים להפעיל תוכניות חדשות 'פלסטיות'. אז הסרטן לא ממציא את הגלגל מחדש; הוא מנצל תוכניות גנים שקיימות למטרות ביולוגיות אחרות".
באופן כללי, היא מציינת, פלסטיות היא לא דבר רע. זה חשוב להתפתחות מוקדמת ולהתחדשות לאחר פציעה. ולגוף יש גם מחסומים מובנים כדי להגביל את היקף הפלסטיות כך שתאים לא יכולים להשתולל.
אבל בסרטן, התאים האלה יכולים לזרוע הרס מכיוון שהם איבדו את המחסומים הטבעיים האלה".
ד"ר דנה פאר, חוקרת המכון הרפואי הווארד יוז
פלסטיות בסרטן המעי הגס
במחקר הראשון שהציגה ד"ר פאר ב-AACR, היא התחברה לרופאה-מדענית של MSK Karuna Ganesh, MD, PhD, כדי לבחון את ההבדלים בתוכניות הגנים הפעילות בגידולים ראשוניים ובגידולים גרורתיים של חולים עם סרטן מעי גס מתקדם. . דגימות של שני סוגי הגידולים נאספו בו-זמנית מ-31 חולים -; המחזור הגדול מסוגו -; חלקם עברו כימותרפיה וחלקם לא.
הם גם יצרו אורגנואידים מתאי המטופלים -; מקבצים תלת מימדיים של תאים שמתנהגים יותר כמו רקמה אנושית מאשר תרביות תאים מעבדתיות מסורתיות.
המחקר מצא שתאי גידול ראשוניים מריצים תוכניות שעדיין קשורות לתאי מעי, בעוד שגרורות משילות לעתים קרובות את המורשת שלהן כתאי מעי ומקבלות את המאפיינים של תאי קשקש או של תאים נוירואנדוקריניים, מה שעוזר להם לפלוש ולשרוד בהקשרים חדשים של רקמות הם עמידים יותר לטיפול. הצוות גם מצא שכימותרפיה מחמירה את התמורות הללו. הממצאים פורסמו כהדפסה מוקדמת ב-bioRxiv באוגוסט 2023.
"האורגנואידים הגרורתיים היו שונים מאוד מהאורגנואידים של הגידול הראשוני", אומר ד"ר פאר. "וגם זה משנה באיזו סביבה הם נמצאים. אם אתה מכניס את האורגנואידים הגרורתיים לכבד של עכבר, הם יתאימו את זהותם בדרכים שאורגנואידים של גידול ראשוני לא מסוגלים -; אז הם הרבה יותר פלסטי."
הצוות מצא בנוסף כי גן המכונה PROX1 הגביל את היכולת של תאים מהגידול הראשוני להתרחק מדי מהשושלת שלהם כתאי מעיים. אבל כאשר גורם זה מוסר, התאים מקבלים גישה לסוגים רבים נוספים של שושלות תאים -; מה שמדענים מכנים לא קנוני. (מסיבות שאינן מובנות במלואן, תאים גרורתיים שמאבדים את ההגבלות שהוטלו על ידי Prox1 כבר מתוכננים ללכת לכיוונים הלא-קנוניים הללו.)
"אני קורא לזה מזנון ערבוב", אומר ד"ר פאר. "לתאים גרורתיים יש את הכוח האדיר הזה לשלב תוכניות גנים על פני סוגים רבים ושונים של תאים, מה שמקנה להם יכולות חדשות המאפשרות להם להתאים את עצמם לניצול תנאים וסביבות שונות בכל הגוף."
פלסטיות בסרטן הלבלב
המחקר השני שהציג ד"ר פאר בחן כתריסר גרורות שנאספו ממטופל בודד עם סרטן הלבלב, שתרם את גופו למחקר במסגרת תוכנית המשאלה האחרונה של MSK. בשיתוף פעולה עם הרופאה-מדענית כריסטין Iacobusio-Donahue, MD, PhD, מנהלת מרכז David M. Rubenstein לחקר סרטן הלבלב ב-MSK, המחקר השתמש בגישות מתקדמות של תא יחיד וחישוב כדי לבחון את ההבדלים בתוכניות גנים פעילים תאים סרטניים זהים גנטית -; שנקרא שיבוטים -; שהתפשט למקומות שונים בגוף. ממצאי המחקר טרם פורסמו.
"מה שאנחנו רואים זה שהשיבוטים האלה מסוגלים להסתגל ללחצים ולדרישות המטבוליות של סביבות שונות מאוד", אומר ד"ר פאר. "ואנחנו רואים שהם מסוגלים לגשת לתוכניות גנים שונות המאפשרות להם לשגשג במקומות שונים, באיברים שונים."
יתרה מכך, אפילו תאים סרטניים שונים מבחינה גנטית נוטים להסתגל למצבים ספציפיים על ידי גישה לאותן תוכניות גנים.
"השאלה הגדולה של תא סרטני היא, 'האם אתה פלסטיק או לא?' וברגע שאתה כן, אתה יכול לרכוש את כל התכונות השונות האלה. הסביבה היא מה שבאמת קובע אילו תכונות יהיו הכי משתלמות", היא אומרת.
לדוגמה, המחקר הראה שתאים שמעבירים גרורות לצפק -; הרקמה שמצפה את חלל הבטן -; מסוגלים להתאים את חילוף החומרים שלהם כדי לנצל את הסביבה העשירה בשומנים ולנצל אותה כמקור אנרגיה, היא מציינת.
העברת מחקר הפלסטיות מהמעבדה למרפאה
לבסוף, ד"ר פאר הדגיש שיתוף פעולה שלישי -; הפעם עם הנוירו-אונקולוגית אדריאן בואר, MD, PhD, חברה בתוכנית האונקולוגיה והפתוגנזה האנושית של MSK -; שהראה כיצד ניתן להפוך פלסטיות כנגד תאים סרטניים.
המחקר הוביל לניסוי קליני בחולים עם גרורות לפטומנינגיאל, כלומר כאשר הסרטן התפשט לנוזלים ולרקמות של חוט השדרה והמוח. הצוות הראה שתאי סרטן הצליחו לשרוד בסביבה מאתגרת זו על ידי תכנות מחדש של עצמם כדי להתחרות על תאים אחרים על ברזל; זה מזניק את הצמיחה שלהם ובמקביל מונע ממגנים חיסוניים באזור לקבל מספיק ברזל.
"זהו פתרון אלגנטי מצד התא הסרטני", אומר ד"ר בואר. "זו באמת ביולוגיה ייחודית שמאפשרת להם לנצח בתחרות".
בהתבסס על הגילוי הזה, רופאים ב-MSK קובעים כעת האם תרופה בשם דפרוקסאמין יכולה להיות טיפול יעיל לגרורות הלפטומנינגיאליות על ידי סיוע בהוצאת ברזל מנוזל השדרה.
"הפלסטיות של תאים אלה אפשרה למספר חולים עם מספר סוגי סרטן שונים לבטא יתר על המידה את אותם שני גנים שבדרך כלל מתבטאים רק בתאי מיאלואיד", אומר ד"ר פאר. "והתאים לא רק קיבלו גישה חריגה לתוכניות הגנים הללו, אלא הם גם ביטאו את הגנים ברמות פי 100 מהרמות הנראות אצל עמיתיהם הרגילים."
על ידי הזרקת תרופת המחקר לנוזל עמוד השדרה, הרעיון הוא למנוע מהתאים הסרטניים לקבל את הברזל שהם צריכים כדי לשגשג. ועד כה, אמר ד"ר פאר לקהל, התוצאות הראשוניות מהמשפט היו מבטיחות ביותר.
רק במקום כמו MSK
"המטרה הסופית, למרות שאנחנו עדיין לא שם, תהיה להיות מסוגלים למקד ישירות את הפלסטיות -; לשחזר חלק מהמחסומים הביולוגיים או לעכב את הפלסטיות באמצעות תרופות", אומר ד"ר פאר.
ו-MSK ערוכה בצורה ייחודית לחתור למטרה זו, עם שיתופי פעולה חזקים בין מחקר מעבדתי וקליני; נפח גבוה של חולים המספק מגוון רחב של דגימות קליניות ממגוון רחב של סוגי סרטן, כולל נדירים; גישה לכלי רצף חדישים בשילוב עם כמה מהמומחיות החישובית המובילה בעולם; ומספר לא מבוטל של רופאים-מדענים המתמקדים הן בטיפול בחולים והן במציאת דרכים חדשות לטיפול במחלתם.
"לא כל מרכז סרטן יראה מספיק חולים עם גרורות לפטומנינגיאל כדי להקים ניסוי קליני כזה", מציין ד"ר פאר. "או שיש מישהו כמו ד"ר בואר, שלא רק מטפל בחולים עם גרורות למערכת העצבים המרכזית, אלא גם מנהל מעבדה המוקדשת לחקר המנגנונים המולקולריים הבסיסיים".
