מחקר שנערך לאחרונה מתעמק בתפקידו המרכזי של Setd2, אנזים היסטון מתילטרנספראז, בהתפתחות עוברית בתוך עכברים. Setd2 מסייע בטרימתילציה של היסטון H3 ליזין 36 (H3K36me3), שינוי המשפיע על ביטוי גנים והיה מעורב בסוגי סרטן והפרעות התפתחותיות שונות. המחקר מציג את הקמתו של מודל עכבר הנושא מוטציית Setd2 שמקורה במטופל, המספק תובנות חשובות לגבי הפעילות הקטליטית של האנזים והתפקודים הלא-קטליטיים שלו במהלך העובר. מודל זה, המכיל מוטציה חד-נוקלאוטידית, מביא לחלבון Setd2 מת קטליטי (CD) ששומר על האינטראקציה שלו עם RNA פולימראז II hyperphosphorylated אך מאבד את פעילות ההיסטון מתיל-טרנספראז שלו. ממצאי המחקר מדגישים את חשיבות התפקוד הקטליטי של Setd2 בתמיכה בפיתוח עוברי, שכן מודל העכבר CD Setd2 מציג קטלניות עוברית ופגמים בשיפוץ כלי דם דומים כמו מודל הנוקאאוט השלם של Setd2.
החקירה כללה גישה מקיפה, כולל יצירת מודל עכבר Setd2-CD knockin באמצעות טכנולוגיית רקומבינציה הומולוגית, ולאחר מכן ניתוח השוואתי עם מודל הנוקאאוט הקיים של Setd2. עכברי Setd2-CD הציגו קטלניות עוברית דומה ב-E10.5, עם פגמים חמורים בשיפוץ כלי הדם, מה שמצביע על כך שהפעילות הקטליטית של Setd2 חיונית לתהליכי התפתחות אלו. ניתוחי רצף RNA וניתוחי רצף RNA חד-תא של שק החלמון והעוברים חשפו ירידה משמעותית בגנים של סימני היכר אנגיוגנזה וגנים הקשורים להרכבת קולגן בדגימות נוק-אאוט של Setd2-CD ו-Setd2, מה שמצביע על פתולוגיה מולקולרית משותפת. מעניין לציין שעוברי Setd2-CD הראו פגמים התפתחותיים קלים מעט יותר בהשוואה לעוברי נוק-אאוט של Setd2, כפי שמעידים הבדלים בוויסות של גנים של 5' Hoxa הספציפיים לאלנטואיס.
מסקנות המחקר מדגישות את האופי החיוני של הפעילות הקטליטית של Setd2 להתפתחות עוברית תקינה בעכברים. הממצאים גם מצביעים על כך שתפקודים לא קטליטיים מסוימים של Setd2 עדיין עשויים להיות מופעלים על ידי חלבון CD Setd2 בהקשרים התפתחותיים ספציפיים. מחקר זה תורם להבנת תפקידו של Setd2 בוויסות האפיגנטי ומספק בסיס לחקירה נוספת של תפקידיו בהתפתחות ובמחלות. הקמת מודל העכבר Setd2-CD מציעה כלי רב ערך לנתח את הפונקציות התלויות הקטליטית והבלתי תלויות של Setd2, אשר עשויות להיות השלכות על פיתוח אסטרטגיות טיפוליות המכוונות ל-Setd2 בסרטן ובמחלות אחרות.
