מחקר חדש מצביע על כך שפעילות גופנית חריפה עשויה לשפר את תנגודת השרירים המבודדים לאינסולין בנשאים של מוטציה שטות TBC1D4, גרסה הקשורה להיפר-אינסולינמיה ולסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2.
במחקר שפורסם לאחרונה ב מטבוליזם של הטבע, חוקרים מבהירים את ההשלכות המטבוליות של הנדיר TBC1D4 p.Arg684Ter וריאנט גנטי על הסיכון לסוכרת של נשאיה. נמצא רק בחלק קטן מאוכלוסיית האינואיטים הגרינלנדית המבודדת, וריאנט גנטי זה שהתגלה לאחרונה נקשר לעלייה של עד פי 10 בסיכון לסוכרת מסוג 2 (T2D). אולם עד כה, מנגנון הפעולה שלו נותר חמקמק.
בדיקות סבילות לגלוקוז מורחבות (שש שעות) ובדיקות אאוגליקמיה-היפר-אינסולינמית במקרים של (TBC1D4 מנשאי וריאנט p.Arg684Ter; n = 4) ובקרות תואמות מקרה (אינואיטים שאינם נשאים) גילו שהגרסה הגנטית גורמת לתנגודת שרירים לאינסולין ספציפית לשרירי השלד. באופן מעודד, פעילות גופנית חריפה (שעה בערך) הספיקה כדי להציל נשאים לרמות ויסות מטבולי לא נשאי הבסיסי (ובכך הקלה על המצב).
מחקר זה הוא הראשון לדווח על גורמי T2D גנטיים המשפיעים באופן בלעדי על פרופילי האינסולין של מערכות ספציפיות (כאן שרירי השלד) תוך שהם משאירים אחרים (כבד, טחול) ללא שינוי. הוא מדגיש את החשיבות של ביצוע מחקר רפואי במיעוטים ובאוכלוסיות קטנות מבודדות. זה מצביע על הצורך באסטרטגיות מניעה ממוקדות והערכות/התערבויות מותאמות אישית כדי להחליש מחלות כרוניות, כולל T2D.
רֶקַע
השמנת יתר וסוכרת הם שניים מהמצבים הכרוניים הנפוצים ביותר הפוקדים את החברה המפותחת של היום. לצד התחלואה הנלווית שלהם (מחלות לב וכלי דם (CVDs) וסוגי סרטן מסוימים), השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D) אחראיות לעיקר התמותה השנתית של בני אדם ללא פתוגנים. אפילו אצל אנשים ששורדים את התנאים הללו עד לגיל מבוגר, השמנת יתר ו-T2D עלולים להשפיע קשות על איכות החיים, מה שמחייב את סוכנויות בריאות הציבור העולמיות, כולל ארגון הבריאות העולמי (WHO), לתמוך במחקר והסברה שמטרתם לרסן את גורמי הסיכון שלהם.
השמנת יתר ו-T2D הם בשום אופן לא תגליות עדכניות, אם כי השכיחות והשכיחות שלהם באוכלוסיות אנושיות עולות ברמות חסרות תקדים. עשרות שנים של מחקר ניסו לפענח את גורמי הסיכון הקשורים לפגיעה במטבוליזם של גלוקוז ואת המנגנונים השולטים באינטראקציות אלה, תוך חשיפת תרומות שונות של גנטיקה, התנהגות (תזונה, פעילות גופנית ודפוסי שינה), וסביבה בתוצאות המחלה.
למרבה הצער, עיקר המחקר הזה התמקד באוכלוסיות היבשתית של אמריקה או אירופה (בעיקר לבנים), והותיר מיעוטים תחת מחקר. תפקידה של הגנטיקה באוכלוסיות קטנות מבודדות כמו שבט הבאג'או האינדונזי ושבטי האינואיטים הגרינלנדים נותר כמעט בלתי ידוע.
מחקר קודם של קבוצת המחקר הנוכחית זיהה מוטציית שטות נדירה בעולם ב- TCB1D4 גן שמגביר באופן דרמטי (פי 10) את הסיכון ל-T2D של אינואיטים. למרות שהוא נמצא ב-17% מאוכלוסיית האינואיטים ומוערך כגורם העיקרי ליותר מ-10% מ-T2D באנשים אלה, המנגנון העומד בבסיס ה-(TBC1D4 p.Arg684Ter) ההשפעה נותרה לא ידועה.
לגבי המחקר
מֵאָז TBC1D4 נשאי p.Arg684Ter מספקים הזדמנות ייחודית לפענח את יחסי הגומלין בין גנטיקה, פיזיולוגיה ואפילו פעילות גופנית בוויסות הומאוסטזיס של גלוקוז, המחקר הנוכחי נועד להשתמש במספר ניתוחים מטבוליים וגנטיים כדי להבהיר את תפקיד הווריאציה בשינוי רגישות לאינסולין.
משתתפי מחקר פוטנציאליים גויסו ממסד הנתונים Inuit Health in Transition (IHIT) וכללו מבוגרים (25-70 שנים) עם אינדקס מסת גוף העולה על 20 ק"ג מ"ר-2 שלא עברו כעת טיפול נגד T2D. סקר משתתפים פוטנציאלי זיהה שמונה הומוזיגוטים TBC1D4 מנשאים מסוג pArg684T (מארזים). המקרים הותאמו עם אנשים שאינם נשאיים (בקרות) תואמות מין, גיל ו-BMI. איסוף הנתונים כלל מדידות של גלוקוז בצום, HbA1c, BMI והרכב הגוף שנאספו בקו הבסיס ובכל מעקב ניסיוני.
הליכים ניסויים כללו בדיקת סבילות גלוקוז פומית (OGTT) ממושכת של 6 שעות לצד מדדי יחס חילופי נשימה (RER) ושימוש בחמצן, ובכך קבעו ערכי בסיס ספציפיים למשתתף. המשתתפים נמנעו מקפאין, אלכוהול ופעילות גופנית במהלך שלושת הימים שלפני חקירות המחקר.
ארגומטר מחזור Krogh ומבחן מגירה אחורית שימשו כדי לדמות פעילות גופנית. נעשה שימוש בצנתרים כדי לשאוב דגימות דם מרובות בו-זמנית מזרימות עורקים ורידיות, מה שמאפשר השוואת גלוקוז בזמן בין מקורות דם.
מבחני סופג מערביים שימשו כדי לזהות, לאפיין ולכמת תכולת חלבון מדם שנמשך ולבודד דגימות לניתוחים פרוטאומיים (רצף RNA). ריכוזי הגלוקוז והלקטט נאמדו באמצעות מנתח גזי דם. מבחני הידרוליזה של חומצה בוצעו כדי לכמת את תכולת הגליקוגן בשריר.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי הוא הראשון לאשר מקרים של תנגודת לאינסולין אנושי המבודדים לסוג רקמה/איבר יחיד – נשאים שונים של TBC1D4 pArg684T הדגים תנגודת אינסולין חמורה וחילופין מטבוליים בסיבי שריר השלד ובמערכת הקשורה אליהם, אך סבילות לאינסולין תקינה באיברים אחרים כגון הכבד והטחול. רמות החלבון TBC1D4 היו גבוהות משמעותית בשרירי השלד של נשאים לעומת בקרות, וכך גם רמות גלוקוז טרנספורטר מסוג 4 (GLUT4), מה שמפתיע בהתחשב בכך שגם נשאים וגם לא נשאים מבטאים ריכוזים דומים של GLUT4 mRNA.
באופן מעודד, נצפתה שעה של פעילות גופנית חריפה כדי להציל את רגישותם של נשאים לאינסולין לרמות הרגישות הבסיסית של הביקורת, אך לא יכלה להתאים את הזיקה לאינסולין של הביקורת לאחר האימון.
מסקנות
המחקר הנוכחי מציג את העדויות הראשונות לתנגודת לאינסולין בתיווך גנטי, המכוונת באופן סלקטיבי לסוג רקמה ספציפי (להלן סיבי שריר השלד). בכך הוא מדגיש את הצורך בהקרנה גנטית והתערבויות מותאמות אישית כדי להפוך לשגרה באבחון ובטיפול T2D. נשאי האינואיטים נצפו כמדגימים תנגודת אינסולין גבוהה משמעותית ויעילות הובלה של גלוקוז מוחלשת בהשוואה לעמיתיהם שאינם נשאים.
בעוד שפעילות גופנית חריפה נצפתה כדי להציל נשאים לרמות במצב מנוחה של לא נשאים, ההשפעות המיטיבות ארוכות הטווח של אימון גופני ואימונים נותרו להיחשף במחקר עתידי.
