מחקרים קליניים רבים של תרופות חדשות לסרטן עלולים להדיר באופן בלתי הולם חלק מהאנשים עם "פנוטיפ דאפי-null", תכונה שנמצאה בעיקר באנשים ממוצא אפריקאי או מזרח תיכוני, כך מדווחים חוקרים ממכון הסרטן דנה-פרבר ואוניברסיטת קווין מרי בלונדון. מחקר חדש.
הפנוטיפ Duffy-null מביא לרמות נמוכות יחסית של תאי דם לבנים הנקראים נויטרופילים כאשר הם נמדדים בדם. זה לא בגלל שיש להם פחות נויטרופילים בסך הכל, אלא בגלל שהם ממוקמים לעתים קרובות יותר ברקמות גוף אחרות. בדיקות המגבילות את הזכאות לניסויים קליניים לחולים עם רמות מסוימות בדם של נויטרופילים עלולות אפוא להפלות באופן בלתי הוגן מטופלים שעלולים להפיק תועלת מטיפולי ניסוי.
אי התחשבות בפנוטיפ דאפי-null פירושו גם שהמלצות לתרופות סטנדרטיות רבות לסרטן דורשות באופן בלתי הולם מינונים פחות יעילים עבור אנשים מסוימים, אומרים החוקרים.
בדיקות הסופרות נויטרופילים בדגימת דם מבוצעות על מנת להבטיח שניתן לטפל בחולים בבטחה בכימותרפיה או בתרופות אנטי-סרטניות אחרות. רמות נויטרופילים, תאי דם לבנים שהורגים חיידקים וחיידקים זרים אחרים, מופחתות לעתים קרובות על ידי תרופות לסרטן, מה שעלול להעלות את הסיכון לזיהום. כדי שהמטופלים יהיו זכאים לניסוי קליני או למינון סטנדרטי של תרופות רבות לסרטן, רמות הנויטרופילים שלהם צריכות להיות מעל סף מסוים כדי להבטיח שהם ישמרו מספיק מהתאים הללו לאחר הטיפול.
הסף נקבע על ידי מחקרים שנערכו בעיקר בחולים ממוצא אירופאי שלעיתים רחוקות יש להם את הפנוטיפ Duffy-null. עם זאת, לאנשים בריאים רבים עם הפנוטיפ דאפי-null (בעיקר אנשים ממוצא אפריקאי ומזרח תיכוני), יש בדרך כלל רמות נמוכות יותר של נויטרופילים בדמם ורמות גבוהות יחסית ברקמות האחרות שלהם.
"שונות טבעית בספירת נויטרופילים בין אנשים ממוצא שונה תוארה היסטורית על ידי האבחנה הלא מדויקת והמיושן כעת 'נויטרופניה אתנית שפירה'", אומר סטיבן היבס מאוניברסיטת קווין מרי בלונדון, שהוביל את המחקר, שפורסם היום על ידי רשת JAMA פתוחהועבורו אנדרו הנטל, MD של דנה-פרבר הוא סופר בכיר. "אבל מאחר שהתגלתה וריאציה זו נגרמת על ידי הפנוטיפ האפס של דאפי, עלינו לבחון מחדש את הדרכים שבהן פרשנות שגויה של ספירת נויטרופילים יכולה להשפיע על הטיפול בחולה".
אנשים עם פנוטיפ דאפי-null מסוגלים להדוף זיהומים באותה מידה בהשוואה לאחרים. החשש הוא שהם לא נכללו בניסויים קליניים מכיוון שרמות הנויטרופילים בדם הנורמליות עבורם יכולות לרדת מתחת לנקודות הסף להשתתפות בניסוי. במחקר זה, בדקנו את המידה שבה זה קורה."
אנדרו הנטל, MD, סופר בכיר, המכון לסרטן דנה-פרבר
החוקרים בחנו קריטריונים להשתתפות ב-289 ניסויי שלב III מרכזיים של תרופות לחמשת סוגי הסרטן השכיחים ביותר בארצות הברית ובבריטניה: סרטן הערמונית, השד, המעי הגס והריאות ומלנומה. התרופות כללו חומרים כימותרפיים, טיפולים ממוקדים וטיפולים הורמונליים (שבדרך כלל אינם מורידים את רמות נויטרופילים).
הם מצאו ש-76.5% מהניסויים לא כללו חולים שספירת הנויטרופילים בדמם הייתה בטווח הנורמלי עבור אנשים עם הפנוטיפ של דאפי-null. הניסויים עם שיעור ההדרה הגבוה ביותר – 86.4% – היו עבור חולים עם סרטן המעי הגס. אפילו ניסויים של טיפולים בסרטן הורמונליים – שבדרך כלל אינם מורידים את רמות נויטרופילים – היו בעלי שיעור הדרה משמעותי.
החוקרים בדקו גם באיזו מידה פרוטוקולי ניסויים קליניים דורשים לשנות את מינוני התרופה עבור חולים עם ספירת נויטרופילים נמוכה יותר.
"הנחיות הטיפול שנקבעו על ידי ה-National Comprehensive Cancer Network, או NCCN, מבוססות על הניסויים הקליניים שבהם נבדקו התרופות הללו", מסביר הנטל. "אם ניסוי קובע כי יש להוריד או לדחות את המינון אם ספירת הנויטרופילים בדם של חולה נמוכה מרמה מסוימת, הרופאים משתמשים לעתים קרובות בשינויים אלה לאחר שהתרופה מאושרת כטיפול סטנדרטי. אנו יודעים שבמקרים רבים, שיעורי ההישרדות נמוכים יותר. לחולים המקבלים מינונים מופחתים או מושהים".
החוקרים סקרו 71 ניסויים קליניים שהובילו למשטרי טיפול מומלצים על ידי NCCN. הם גילו שלמעלה ממחצית נדרשו להפחית את מינון התרופה, לעכב את מתן התרופה או להפסיק אותה אם ספירת הנויטרופילים של משתתף ירדה מתחת לרמה שעדיין הייתה נורמלית עבור אנשים עם פנוטיפ האפס של דאפי. כאשר הם בדקו את השינוי המומלץ בהתבסס על התוויות האישיות של מינהל המזון והתרופות עבור כל טיפול שנעשה בו שימוש, נראה שיעור דומה של שינויי מינון.
"ההשפעה של המלצות אלו היא להפחית באופן בלתי הולם את עוצמת הטיפול בחולים שסביר להניח שיסבלו מינונים קבועים", אומר הנטל.
בהתבסס על ממצאיהם, החוקרים ממליצים שניסויים קליניים בתרופות לסרטן יאפשרו כניסה לחולים עם ספירת נויטרופילים נמוכה יותר, אך תקינה עבורם. "כל מי שנבדק לכניסה לניסוי צריך להיבדק עבור הפנוטיפ של דאפי-null. אם הם דאפי-נול והספירות שלהם נמצאות בטווח ההתייחסות של אותה קבוצה, יש להתקבל", מעיר הנטל.
עבור ניסויים נוכחיים ועתידיים, יש להשתמש באותו עיקרון בקביעה אם משתתפי הניסוי דורשים מינונים נמוכים יותר או מושהים: אנשים עם פנוטיפ Duffy-null שהנויטרופילים שלהם נמצאים בטווח הבריא שלהם צריכים להיות זכאים למינונים מלאים של תרופת המחקר. עבור ניסויים שכבר הושלמו, יש צורך במחקרי מעקב כדי לקבוע אם מתן מינונים מלאים לאנשים עם פנוטיפ Duffy-null וספירת נויטרופילים נמוכה יותר בטוח ויעיל, אומרים החוקרים.
"לחוסר שוויון בריאותי בטיפול ובמחקר בסרטן יש סיבות רבות, ולחלקם קשה יותר לטפל מאחרים. קריטריונים של נויטרופילים לניסויים קליניים ושינויים במינון הם תורם נסתר לחוסר שוויון שניתן לתקן. כעת, יש צורך בפעולה לתיקון הקריטריונים הללו. כדי להבטיח שחולים ב-Duffy null לא יהיו מקופחים", אמר היבס.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות, האגודה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית ו-Wellcome Trust.
