טיפול אימונותרפי בסרטן, במיוחד באמצעות תאי T, מראה הבטחה רבה בטיפול בסרטן הדם. תאי T מהונדסים ביו-מהנדסים, במיוחד אלו המצוידים בקולטני אנטיגן כימריים (תאי CAR-T), חוללו מהפכה בטיפול בסרטן. אבל למרות שהם סיפקו תוצאות מרשימות נגד סוגי סרטן דם מסוימים, הם התקשו להשפיע על גידולים מוצקים, כמו אלה בשד, ריאות ובערמונית.
המיקרו-סביבה של הגידול היא הבעיה
בעיה מרכזית היא המיקרו-סביבה של הגידול (TME), שהיא תערובת של תאים ומולקולות שיכולות להפחית את התגובות החיסוניות. ברוב הגידולים המוצקים, האותות המעכבים שולטים בעוד שאותות מועילים (שאומרים לתאי T להמשיך) חלשים או נעדרים לחלוטין. מאחר שתאי T מהונדסים מסתמכים על רמזים סביבתיים אלה כדי להישאר פעילים ומתפקדים, הם נופלים לעתים קרובות. זה הוביל מדענים לחקור דרכים לבניית קולטנים נוספים לתוך תאי ה-T, כדי שיוכלו לקלוט אותות ספציפיים לגידול ולהגיב בעוצמה נוספת.
חוקרים ניסו ליצור קולטנים שיכולים לחוש ולהגיב ל-TME, אך תכנון שלהם היה קשה מכיוון שבניית חלבוני איתות מותאמים אישית היא מאמץ מורכב. בינתיים, רוב השיטות הנוכחיות לעשות זאת מסתמכות במידה רבה על ניסוי וטעייה, מה שבסופו של דבר מקשה על השליטה כיצד יתנהגו הקולטנים הסינתטיים הללו בסופו של דבר כאשר הם נפרסים נגד גידול.
פתרון עיצוב חישובי
כעת, צוות בראשות פטריק בארת' ב-EPFL ו-Caroline Arber ב-UNIL-CHUV פיתח פלטפורמה חישובית לעיצוב קולטני חלבון סינתטיים מאפס. קולטנים אלו, הנקראים T-SenSERs (קולטני מתג חישת מיקרו-סביבה), מתוכננים לזהות אותות מסיסים שנמצאים בגידולים ולהמיר אותם לאותות מעוררים או דמויי ציטוקינים שמגבירים את פעילות תאי T. בשילוב עם תאי CAR-T קונבנציונליים, הקולטנים הסינתטיים הגבירו את ההשפעות האנטי-גידוליות שלהם במודלים של סרטן ריאות ומיאלומה נפוצה.
המחקר פורסם ב טבע הנדסה ביו-רפואית.
הפלטפורמה החישובית יכולה להרכיב קולטנים מלאכותיים על ידי תכנון ושילוב של תחומי חלבון שונים, כמו בנייה עם לגו מולקולרי. כל קולטן כולל תחום חיצוני הקושר אות הקשור לגידול, אזור אמצע המעביר אות זה על פני קרום התא, ותחום פנימי המפעיל פונקציות שימושיות בתוך תא ה-T.
מה שמייחד את הגישה הזו מגישות עיצוב החלבון הנוכחיות הוא שהיא אינה מתייחסת לחלבונים כמבנים קשיחים. במקום זאת, הוא מדגמן אותם כמכונות דינמיות שמשנות צורה, המאפשרות לחוקרים לראות, בפעם הראשונה, כיצד אותות עוברים דרך הקולטנים הסינתטיים הללו כדי לשלוט בהתנהגות התא".
פטריק בארת' ב-EPFL
בדיקת ה-T-SenSERs
באמצעות הפלטפורמה, הצוות יצר שתי משפחות של T-SenSERs: אחת המגיבה ל-VEGF, חלבון שמקדם צמיחת כלי דם ונפוץ בגידולים, ואחרת המגיבה ל-CSF1, חלבון שמשפיע לרעה על התנהגות תאי החיסון בגידולים. הם עיצבו 18 גרסאות ובחרו את אלה עם הביצועים הטובים ביותר על סמך סימולציות ובדיקות מעבדה.
כאשר נבדקו, תאי T מצוידים ב-CAR וגם ב-T-SenSER הגיבו חזק יותר לגידולים מאשר תאי CAR-T בלבד והראו פעילויות ספציפיות לליגנד המשקפות נאמנה את תוכניות האיתות המקודדות בשיטת התכנון.
גרסת החישה של VEGF (הנקראת VMR) הפעילה את תא ה-T רק כאשר VEGF היה נוכח, בעוד שגרסת החישה של CSF1 (CMR) סיפקה חיזוק בסיס קטן גם ללא CSF1, אך הגבירה את השפעתו בנוכחות הליגנד. במודלים של עכברים של סרטן ריאות ומיאלומה, תאי T עם קולטנים סינתטיים אלה הראו שיפור בשליטה על הגידול והישרדות ארוכה יותר.
חשוב לציין, הצוות גילה ששיטת העיצוב שלהם אפשרה להם לכוונן עדין את התנהגות הקולטנים, ולבחור אם היא צריכה להיות מופעלת תמיד, תלויה בליגנד או איפשהו באמצע.
"מחקר זה מייצג את ההדגמה הראשונה של התכנון החישובי של קולטנים במעבר יחיד, מרובי דומיינים עם פונקציות איתות הניתנות לתכנות, וסולל את הדרך לפיתוח מואץ של חיישנים ביולוגיים סינתטיים עם יכולות חישה ותגובה מותאמות אישית עבור יישומים בסיסיים ותרגומיים של הנדסת תאים", אומר בארת'.
