Search
פלטפורמה חדשה שפותחה כדי לחקור את תפקוד הגנים המעורבים בחילוף החומרים

פלטפורמה חדשה שפותחה כדי לחקור את תפקוד הגנים המעורבים בחילוף החומרים

צוות מחקר רב תחומי פיתח פלטפורמת גילוי לבדיקת תפקוד הגנים המעורבים בחילוף החומרים -; סכום כל התגובות הכימיות המקיימות חיים.

החוקרים השתמשו בפלטפורמה החדשה, הנקראת GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction), כדי לזהות גן הכרחי להובלת כולין במיטוכונדריה. המשאב והממצאים הנגזרים פורסמו ב-8 ביולי בכתב העת גנטיקה של הטבע.

ביקשנו לקבל תובנה לגבי שאלה מהותית: 'כיצד השונות הגנטית קובעת את ה"אינדיבידואליות הכימית" שלנו -; ההבדלים התורשתיים שהופכים אותנו לייחודיים מבחינה ביוכימית?"

אריק גמזון, דוקטורט, פרופסור חבר לרפואה בחטיבה לרפואה גנטית במרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט

גמזון הוא הכותב הבכיר והמתכתב של המחקר עם קיוואנץ' בירסוי, דוקטורט, מאוניברסיטת רוקפלר.

תגובות מטבוליות ממלאות תפקידים קריטיים בספיגת חומרים מזינים, ייצור אנרגיה, סילוק פסולת וסינתזה של אבני בניין תאי כולל חלבונים, שומנים וחומצות גרעין. כ-20% מהגנים המקודדים לחלבון מוקדשים למטבוליזם, כולל גנים המקודדים לטרנספורטרים ואנזימים של מולקולות קטנות, אמר גמזון.

הפרעות בתפקודים מטבוליים קשורים למגוון של הפרעות כולל מחלות ניווניות וסרטן.

"למרות עשרות שנות מחקר, גנים מטבוליים רבים עדיין חסרים מצעים מולקולריים ידועים. האתגר נובע בחלקו מהמגוון המבני והתפקודי העצום של החלבונים", אמר גמזון.

לגלות פונקציות עבור טרנספורטרים ואנזימים "יתומים" -; חלבונים עם מצעים לא ידועים -; החוקרים פיתחו את פלטפורמת הגילוי GeneMAP. הם השתמשו במערכי נתונים משני מחקרי אסוציאציות של מטבולום אנושי בקנה מידה גדול, רחב/תמליל, והוכיחו עם אימות סיליקו ש-GeneMAP יכול לזהות אסוציאציות ידועות של גנים-מטבוליטים ולגלות חדשים. בנוסף, הם הראו שניתן להשתמש ברשתות מטבוליות שמקורן ב- GeneMAP כדי להסיק את הזהות הביוכימית של מטבוליטים לא מאופיינים.

כדי לאמת באופן ניסיוני קשרים חדשים בין גנים למטבוליטים, החוקרים בחרו את הממצא המוביל שלהם (SLC25A48-כולין) וביצעו מחקרים ביוכימיים במבחנה. SLC25A48 הוא טרנספורטר מיטוכונדריאלי שלא היה לו מצע מוגדר להובלה. כולין הוא חומר תזונתי חיוני המשמש בתגובות מטבוליות מרובות ובסינתזה של שומנים בקרום התא.

החוקרים הראו כי SLC25A48 הוא גורם קובע גנטי של רמות הכולין בפלזמה. בנוסף, הם ערכו מבחני ספיגת כולין רדיואקטיביים במיטוכונדריאלי וניסויי מעקב אחר איזוטופים כדי להדגים שאובדן SLC25A48 פוגע בהובלה של כולין במיטוכונדריאלי ובסינתזה של מטבוליט כולין במורד הזרם בטאין.

הם גם חקרו את ההשלכות של הקשר בין SLC25A48 לכולין על התופעה הרפואית האנושית (תסמינים, תכונות ומחלות המפורטות ברשומות בריאות אלקטרוניות) באמצעות ביו-בנקים בקנה מידה גדול (Biobank ו-BioVU בבריטניה). הם זיהו שמונה אסוציאציות של מחלות.

"מה שמרגש במחקר הזה הוא האינטרדיסציפלינריות שלו – השילוב של גנומיקה ומטבוליזם כדי לזהות מעביר כולין מיטוכונדריאלי מבוקש", אמר גמזון. "אנחנו חושבים, בהתחשב במחקרי אימות הסיליקו הנרחבים במערך נתונים עצמאיים ובמחקרי הוכחה לעיקרון, הגישה שלנו יכולה לעזור לזהות את המצעים של מגוון רחב של אנזימים וטרנספורטרים, ו'לשחרר את היתמות' של חלבונים מטבוליים אלה."

בירסוי הוא פרופסור חבר של צ'פמן-פרלמן, ראש המעבדה לרגולציה מטבולית וגנטיקה באוניברסיטת רוקפלר, ומלומד סרל ופיו-סטוארט. מחברי המחקר כוללים את ארטם חאן, Gokhan Unlu, PhD, (שהשלים את הדוקטורט שלו ב-Vanderbilt), Yuyang Liu, Ece Kilic וטימותי קני, PhD, ברוקפלר, ופיליפ לין ב-VUMC.

המחקר נתמך על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות (מענקים F99CA284249, F32DK127836, R01DK123323, R01HG011138, R01GM140287, R56AG068026, U24OD035HG ב' הקרן לחקר הסרטן רוניון.

דילוג לתוכן