חוקרים מצאו כי פלזמה pTau181 יכולה לחזות אלצהיימר בחולים בעולם האמיתי, ומעניקה לרופאים דרך פחות פולשנית לסנן את התקדמות המחלה ולשפר התערבות מוקדמת במרפאות זיכרון.
מחקר: ערך קליני של פלזמה pTau181 לניבוי פתולוגיה של מחלת אלצהיימר בקבוצה גדולה בעולם האמיתי של מרפאת זיכרון. קרדיט תמונה: Kateryna Kon / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת eBioMedicine, קבוצת חוקרים העריכה את התועלת הקלינית של פלזמה Phosphorylated Tau ב-threonine 181 (pTau181) כסמן ביולוגי מנבא למחלת אלצהיימר (AD) (הפרעה מוחית מתקדמת שמובילה לאובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית) בעולם אמיתי גדול. קבוצת מרפאת זיכרון.
רֶקַע
דמנציה (כינוי כללי למצבים הגורמים לפגיעה בזיכרון, בחשיבה ובהתנהגות, הנראית לעתים קרובות אצל מבוגרים יותר) מציגה אתגרים כלכליים וחברתיים משמעותיים, כאשר AD היא הגורם המוביל.
גילוי מוקדם הוא קריטי, שכן הטיפולים הנוכחיים אינם יכולים לבטל את הנזק הנוירוני הבלתי הפיך. בעוד סמנים ביולוגיים יקרים ופולשניים כמו טומוגרפיה פליטת פוזיטרון (PET) ונוזל מוחי (CSF) הם סטנדרטיים, סמנים ביולוגיים פלזמה כמו pTau181 מציעים אלטרנטיבה מבטיחה, פחות פולשנית.
עם זאת, המחקר מדגיש שעדיין נדרש מחקר נוסף כדי לאמת את השימוש הקליני הנרחב בסמנים ביולוגיים בפלזמה, במיוחד באוכלוסיות מגוונות והערכות אורך, כדי להבטיח את מהימנותם בהגדרות שונות.
לגבי המחקר
המשתתפים קיבלו מידע על מטרות המחקר והנהלים לפני מתן הסכמה בכתב בהתאם לחוק הגנת המידע בספרד. פרטיות המטופל וסודיות הנתונים הובטחו לאורך כל המחקר.
פרוטוקולי המחקר אושרו על ידי הוועדה לאתיקה של מחקר קליני של מרפאת בית החולים בברצלונה, ספרד, בהתאם להצהרת הלסינקי ולתקנות המחקר הביו-רפואי הספרדי.
נכללו דגימות מאוסף CSF/פלזמה המזווג, הרשומים ב- Instituto de Salud Carlos III (המכון הלאומי הספרדי לבריאות) (ISCIII). המשתתפים היו חולים מהעולם האמיתי ממרפאת הזיכרון של מרכז אייס אלצהיימר בברצלונה, שהופנו בעיקר על ידי מרכזי טיפול ראשוני באזור ברצלונה.
צוות רב-תחומי הקצה אבחנות, ודקירות מותניות הוצעו לאנשים עם דמנציה, ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) או ירידה קוגניטיבית סובייקטיבית (SCD) שהסכימו להשתתף.
המחקר כלל שלוש עוקבות עצמאיות: קבוצת המודלים (n=991), קבוצת הבדיקות (n=642) וקבוצת האימות (n=441), עם מאפיינים דמוגרפיים וקליניים מפורטים בטבלאות המצורפות.
דגימות פלזמה ו-CSF נאספו ועובדו באותו יום, בהתאם לפרוטוקולים של יוזמת הסטנדרטיזציה של סמנים ביולוגיים של אלצהיימר. כימות סמנים ביולוגיים בוצעו באמצעות פלטפורמות Lumipulse או אנזים מקושר אימונוסורבנט (ELISA).
ניתוחים סטטיסטיים, כולל ניתוח עקומת מאפיין תפעול מקלט (ROC) ורגרסיות Cox proportional hazards Model (Cox), שימשו להערכת רמות סמנים ביולוגיים והערך החזוי שלהם להמרת AD.
תוצאות המחקר
המתאם בין פלזמה ל-CSF pTau181 היה החזק ביותר בחולים עם MCI שהיו חיוביים לעמילואיד בטא (Aβ+) ובאלה עם דמנציה AD. לעומת זאת, לא נצפה מתאם אצל אנשים עם SCD או דמנציה אחרת.
ההשוואה של שתי טכניקות אנליטיות שונות של CSF אישרה ששונות זו לא השפיעה על מתאם CSF/פלזמה pTau181.
כאשר בחנו את התפלגות הפלזמה pTau181 על פני רצף האלצהיימר, צצו אשכולות ברורים של נתונים, במיוחד עם רמות גבוהות בחולי דמנציה AD ורמות נמוכות יותר באלה עם SCD.
נמצאו הבדלים משמעותיים ברמות pTau181 בפלזמה בין MCI Aβ(+) לבין האוכלוסיות הבריאות ביותר, אך לא בין MCI Aβ(-) ונבדקי דמנציה אחרים. רמות ה-pTau181 בפלזמה היו גבוהות יותר במיוחד בחולי MCI עם סמן ביולוגי חיובי אחד לפחות, מה שמרמז על ניוון נוירו-עצבי מוגבר בהשוואה לאלו עם פרופילים שליליים.
לגיל היה תפקיד משמעותי בהשפעה על רמות pTau181 בפלזמה, במיוחד בחולים מעל גיל 70 עם MCI Aβ(+), בעוד שנוכחות של APOE ε4, עמילואידוזיס ומצב קוגניטיבי היו גם הם בעלי השפעה. עם זאת, בניגוד למשתנים אחרים, נמצא כי למין אין השפעה על רמות הסמנים הביולוגיים.
ניתוח עקומת ROC גילה יכולת חזקה של פלזמה pTau181 להבדיל בין דמנציה AD לקבוצות אחרות. בתרחיש של העולם האמיתי, זוהה ערך חתך של 1.36 pg/ml לגילוי פתולוגיה של אלצהיימר, עם רגישות גבוהה אך סגוליות בינונית. בחולי MCI, חתך של 1.30 pg/ml הראה יכולת חזקה להבדיל בין AD prodromal לבין non-prodromal AD, עם ערך ניבוי חיובי גבוה וערך ניבוי שלילי.
רמות pTau181 בפלזמה הצליחו גם לחזות את ההמרה מ-MCI לדמנציה. אנשים עם רמות pTau181 בפלזמה מעל הסף שנקבע היו בעלי שיעור המרה גבוה משמעותית לדמנציה מאשר אלה שמתחתיו.
ניתוח מעקב הראה כי 50.8% מהאנשים עם רמות pTau181 בפלזמה מעל הסף בקבוצת הבדיקות הפכו לדמנציה, בהשוואה ל-13.4% בלבד מאלה עם רמות נמוכות יותר.
מגמה זו הייתה עקבית הן בקבוצת הבדיקות והן בקבוצת האימות, כאשר חולי MCI מציגים סיכון גבוה ב-84% להמרה לדמנציה AD כאשר רמות pTau181 בפלזמה היו מוגברות.
ממצאים אלו נתמכו עוד יותר על ידי ניתוחי רגרסיה של Cox, אשר לא גילו הבדלים בין מודלים מותאמים לגיל ומין והיו עקביים על פני מספר קבוצות.
מגבלות לימוד
בעוד פלזמה pTau181 טומנת בחובה הבטחה ככלי לבדיקת AD, המחקר הדגיש מספר מגבלות חשובות. ראשית, היעדר מדידות אורך פירושו שביצועי הסמן הביולוגי לאורך זמן טרם הוערכו, מה שמגביל את המסקנות לגבי ערכו הניבוי לטווח ארוך.
שנית, הצורך באימות נוסף בקבוצות עצמאיות, במיוחד אלה מרקע גיאוגרפי ודמוגרפי שונה, הודגש כחיוני ליישום קליני רחב יותר.
בנוסף, הפוטנציאל לשונות פרה-אנליטית – כגון הבדלים באיסוף ועיבוד מדגמים בין מרכזים מרובים – עשוי להשפיע על יכולת ההכללה של הממצאים.
לבסוף, המחקר מציין כי פלזמה pTau181 לבדה עשויה שלא להספיק כדי לזהות פתולוגיה של AD בחולים עם SCD, מה שמצביע על כך שייתכן שיהיה צורך בסמנים ביולוגיים נוספים או שילוב שלהם עבור שלבים מוקדמים אלה.
מסקנות
לסיכום, Plasma pTau181 נמצא בקורלציה עם CSF pTau181 בחולים עם דמנציה MCI ו-AD, אך לא באלה עם SCD או דמנציה אחרת. רמות ה-pTau181 בפלזמה עלו עם התקדמות המחלה וחיזו למעשה המרה מ-MCI לדמנציה AD. פלזמה pTau181 טומנת בחובה פוטנציאל ככלי לבדיקת AD, אך בדיקות אישור נותרות חיוניות לאבחון.
