לסרטן השחלות, גורם מוות מוביל בקרב ממאירות גינקולוגית, יש פרוגנוזה לקויה ושיעור הישרדות נמוך של 5 שנים, המחייב אסטרטגיות טיפוליות חדשות. מעכבי CDK4/6 מראים הבטחה אך יעילותם משתנה, ומדגישים את הצורך בסמנים ביולוגיים. מחקר זה בוחן את תפקידו של TRIM4 בתגובת סרטן השחלות למעכבי CDK4/6, וחושף כי TRIM4, ליגאז E3, משפיע על הרגישות על ידי אפנון רמות HNRNPDL ו- CDKN2C.
המחקר קבע מודלים אורגנואידים מסרטן שחלות שמקורו בחולה כדי להעריך את TQB3616, מעכב CDK4/6, יעילות. רצף RNA וניתוחי זיהו את TRIM4 כגן מפתח המתאם לתגובת התרופות. ביטוי TRIM4 היה גבוה יותר באורגנואידים העמידים ל- TQB3616, ודפוס זה אושר בקווי תאים ובדגימות קליניות. המחקר מצא גם קשר הפוך בין רמות הביטוי TRIM4 לרמות CDK4/6.
מבחינה מכנית, TRIM4 מקיימת אינטראקציה עם HNRNPDL, ומכוונת אליו לאוביקוויטציה והשפלות. אינטראקציה זו מפחיתה את רמות ה- HNRNPDL, אשר בתורו משפיעות על ביטוי CDKN2C. HNRNPDL מווסת את שחבור ה- mRNA של CDKN2C, והשפלתו מובילה לעלייה ברמות CDKN2C, ועלולה להפחית את היעילות של מעכבי CDK4/6. המחקר השתמש בטכניקות שונות, כולל קבלת חיסון, מבחני נפתח GST וניתוח RNA, כדי לאשר את האינטראקציה בין TRIM4 ל- HNRNPDL והשפעתו על ביטוי CDKN2C.
החוקרים הדגימו עוד כי הפחתת ביטוי TRIM4 משפרת את הרגישות לתאי סרטן השחלות ל- TQB3616, הן במבחנה והן in vivo. זה הוצג באמצעות ניתוחי מחזור תאים, מבחני אפופטוזיס ומחקרי גידול גידולים בעכברים. השילוב של Trim4 siRNA ו- CDK4/6 טיפול מעכב הפחית משמעותית את צמיחת הגידול, מה שמרמז על גישה טיפולית פוטנציאלית.
לסיכום, המחקר מספק תובנות לגבי תפקידו של TRIM4 בתגובת סרטן השחלות למעכבי CDK4/6, ומדגיש את הפוטנציאל שלו כמטרה ביולוגית ומטרה טיפולית. על ידי הבהרת ציר הרגולציה Trim4-HNRNPDL-CDKN2C, המחקר מציע בסיס לפיתוח אסטרטגיות טיפול יעילות יותר לחולי סרטן השחלות.
