מחקר חדש מזהה את 'פיצול השרשרת' של אינסולין במהלך מעבר זרם הדם כמשנה משחק בהבנה ובטיפול בסוכרת ובתנגודת לאינסולין.
מחקר: פיצול שרשרת של אינסולין: מנגנון בסיסי של תנגודת לאינסולין? קרדיט תמונה: Nastasiiaa / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת NPJ בריאות ומחלות מטבוליותחוקרים משערים שההתפרקות של אינסולין המופרש באופן אנדוגני (בניגוד לפגמי האיתות הרווחים של קולטן אינסולין) היא המנגנון העומד בבסיס העמידות לאינסולין בבני אדם. ההשערה מניחה ש'פיצול שרשרת' בתיווך תיול, התלוי בפוטנציאל החיזור של סביבת הפלזמה, מתרחש כאשר אינסולין אנושי (HI) מתפורר על ידי תגובות חיזור בריכוזים האופייניים לפלסמה אנושית.
הם מבססים את השערת פיצול השרשרת שלהם עם עדויות טריות הן מ-in vitro (פלזמה אנושית) והן מ-in vivo (חולדות המוזרות באינסולין אנושי) ומדגימים שההתפרקות של שרשראות A-ו-B-HI גורמת לירידה בזמינות האינסולין בתאי המטרה, ובכך תורם ישירות לתנגודת לאינסולין שנצפתה. יש לציין כי המחקר מדגיש ששיעורי פיצול השרשרת עולים בקנה אחד עם פוטנציאל החיזור המצוי בדרך כלל בפלזמה אנושית, מה שתומך ברלוונטיות הפיזיולוגית של הממצאים. ממצאים אלה מאתגרים את תפיסות העולם הנוכחיות על המנגנון השולט בתנגודת לאינסולין ומספקים דרך מחקרית חדשה להתערבויות תרופתיות עתידיות נגד המצב.
רֶקַע
עמידות לאינסולין היא מצב רפואי כרוני וחמור המתרחש כאשר תאי הגוף אינם מגיבים כראוי לאינסולין אנדוגני במחזור הדם. מאחר שאינסולין הוא ההורמון השולט בספיגת הגלוקוז, תנגודת לאינסולין גורמת לעתים קרובות להעלאת רמות הגלוקוז בדם בהדרגה, סיכון מוגבר לקדם סוכרת וסיכון לסוכרת מסוג 2 (T2D), בתורו תורם להשמנה, מחלות לב וכלי דם (CVDs), תסמונת מטבולית ושחלה פוליציסטית. תסמונת (PCOS).
יתר על כן, תנגודת לאינסולין (באופן ספציפי, עליות ברמות הגלוקוז בדם) מאלצת את הלבלב לפצות באמצעות ייצור והפרשה מוגברת של אינסולין. חוסר היכולת המתמשכת של תאים להגיב להפרשה מוגברת זו מפעילה לולאת משוב חיובית, שבסופו של דבר תורמת למחלות לבלב או לכשל. יחד, ממצאים אלה מדגישים את הצורך בהבנה משופרת של המנגנונים השולטים בתנגודת לאינסולין, המאפשרים התערבויות תרופתיות נגד מצב זה, אשר מוערכות להשפיע על בין 15.5% ל-46.5% מכלל המבוגרים.
למרבה הצער, למרות עשרות שנים של מחקר, מפל האירועים שהביא לפנוטיפים עמידים לאינסולין עדיין לא מובן. תפיסות העולם הנוכחיות מזהות את האופי הרב-גורמי של תנגודת לאינסולין אך מניחות שפגמים ברקמות/תא מטרה או חוסר איתות של קולטני אינסולין שולטים בתנגודת הנצפית לאינסולין. עדויות מתפתחות מצביעות על כך שמצבי חיזור בפלזמה, המושפעים מגורמים כמו תזונה, אורח חיים ופעילות גופנית, עשויים לשנות את מנגנוני פירוק האינסולין, ולהוסיף מורכבות למודל זה.
על המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים משערים מנגנון חדש של תנגודת לאינסולין המכונה 'פיצול שרשרת'. ההשערה טוענת כי הפירוק של אינסולין אנדוגני במהלך מסעו מהלבלב לתאי המטרה, ולא פגמים בתאים עצמם, מביאים לפנוטיפים עמידים לאינסולין. השערה זו מדגישה את תפקידם של פוטנציאל החיזור בסביבת הפלזמה בהנעת תהליך פיצול השרשרת. הם משתמשים בניסויים in vitro ו-in vivo כדי להדגים את תהליך פיצול השרשרת על פני שרשראות אינסולין A ו-B ומבססות את טענותיהם עם נתונים מהספרות.
נתוני המחקר התקבלו משני מתנדבים אנושיים בריאים (ניסויים במבחנה) וחולדות ספראג דאולי ממין זכר (350 גרם בערך; in vivo). הליכים ניסויים החלו בבידוד של אינסולין אנושי (HI) מפלסמת הדם של המשתתפים האנושיים. HI מטוהר טופל בזוג חיזור גלוטתיון הכולל צורות מופחתות (GSH) ומחומצנות (GSSG), מה שהניע את פיצול השרשרת בשרשרת A HI. נמצא כי פוטנציאל חיזור נמוך יותר מאיץ את פיצול השרשרת, ומחזק את המשמעות של תנאי חיזור בפירוק אינסולין. שרשרת ה-A שהתקבלה טוהרה באמצעות עמודת כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (RP-HPLC).
עבור ניסויים in vivo, חולדות שצמו לילה קיבלו עירוי HI מטוהר בשני ננומול/ק"ג/דקה לצד ניטור מתמיד (כל 10 דקות) והתאמות לקצב עירוי גלוקוז (GIR). דגימות דם שנאספו לאחר 10, 20, 30, 60, 120 ו-180 דקות שימשו לכימות אינסולין וריכוזי שרשרת A-/B חופשית.
כל הנתונים הניסיוניים נרכשו באמצעות מערכות נוזל כרומטוגרפיה-ספקטרוסקופיה מסה (LC-MS) (מערכת LC-TLX-2 TurboFlow בעלת ביצועים גבוהים ומערכת Acquity I-Class LC לניתוח יציבות פלזמה וכימות שרשרת HI/B, בהתאמה). ריבועים קטנים לא ליניאריים שבוצעו ב-GraphPad Prism 9.0.1 שימשו לניתוחים סטטיסטיים של נתונים שהתקבלו.
ממצאי מחקר
המחקר מדגים שחלק ניכר מ-HI סובל מהידרדרות באמצעות פיצול שרשרת A ו-B במהלך המעבר מהלבלב לתאי המטרה. בעוד שתופעה זו נחזה במחקרים קודמים, ההשפעה שלה הונחה כזניחה, בניגוד לממצאי המחקר הנוכחיים. נמצא כי הזוג GSH/GSSG (חיזור) ממלא תפקיד משמעותי בפירוק HI, כאשר פוטנציאל חיזור נמוך יותר מגביר את קצב פיצול השרשרת של HI.
הלוח השמאלי מייצג את שיפוע ריכוז האינסולין מנתונים שפורסמו18 אצל אנשים בריאים. הפאנל האמצעי ממחיש כיצד פיצול שרשרת מוגבר יביא לשיפוע גדול יותר בהתאם להשערה שלנו, שיוביל להפרשת אינסולין מפצה, היפר-אינסולינמיה בפלסמה ובכך לתנגודת לאינסולין כפי שמוצג בלוח הימני.
יש לציין כי פוטנציאל החיזור של GSH/GSSG הנדרש לפיצול שרשרת תואמים רמות אנדוגניות תקינות בפלסמה של דם אנושי, מה שתומכים בתוקף הפיזיולוגי של ממצאים אלה. בנוסף, מצבי חיזור בפלסמה המושפעים מגורמים כמו תזונה ופעילות גופנית עשויים לשנות את קצב פיצול השרשרת של האינסולין, מה שעלול לשנות את הרגישות לאינסולין. ההשערה הנוכחית מוכחת עוד יותר על ידי ניסויים in vivo, שבהם חולדות שקיבלו HI שיקפו תצפיות פלזמה בדם במבחנה.
"בהתבסס על רמות שרשרת A בפלזמה במחקר מהדק ועל קינטיקה של פינוי שרשרת A שנקבעה בניסוי PK נפרד, אנו מעריכים ששיעור הופעת שרשרת A (כלומר, קצב פיצול שרשרת HI) במהדק המחקר תואם ל-0.40 ננומול/ק"ג/דקה או כ-20% מקצב עירוי ה-HI, מה שמוכיח בבירור שפיצול השרשרת הוא מנגנון פירוק רלוונטי ל-HI גם ל-HI."
מסקנות
המחקר הנוכחי מספק ראיות התומכות במנגנון חדש של תנגודת לאינסולין, הטוען כי פירוק אינסולין במעבר ('פיצול שרשרת') הוא גורם מכריע של פנוטיפים עמידים לאינסולין. השערה חלופית זו חורגת מתפיסות העולם הנוכחיות של תנגודת אינסולין, שהאחרונה מניחה שפגמים ברקמות או בתאי המטרה מונעים ספיגת אינסולין תקינה. יתר על כן, הממצאים מצביעים על כך שגורמים כמו דיאטה, פעילות גופנית ומניפולציה של מצב חיזור עשויים להשפיע על הפירוק של האינסולין, ופותחים אפיקים לגישות טיפול אינטגרטיביות. ממצאים אלה ראויים למחקר נוסף ועשויים להציג את הצעד הראשון במעמד חדש של התערבויות תרופתיות נגד תנגודת אינסולין אנושית ומחלות נלוות שלה.
