קוליטיס כיבית (UC) היא מחלה דלקתית כרונית המסומנת על ידי כאבי מעיים, דימום ותפקוד מחסום מעיים לקוי. בלב המחלה טמון TNFα-נגרם NF-κB איתות, שמניע את ייצור הציטוקינים כמו IL-6 וכן IL-1β ומשבש חלבוני צומת הדוקים קריטיים לשלמות הבטן. בעוד שטיפולים שוטפים כמו סטרואידים וביולוגיה מדכאים דלקת, הם לעתים קרובות מביאים תופעות לוואי ודורשות מסירה מבוססת הזרקה. מגבלות אלה עוררו העניין ההולך וגובר במולקולות קטנות ברעלות נמוכה, שיכולות לשנות הן איתות חיסון והן את בריאות הרירית. בשל אתגרים אלה, קיים צורך הולך וגובר לחקור טיפולים אלטרנטיביים ולפענח את המנגנונים שלהם בניהול UC.
במחקר (doi: 10.1016/j.gendis.2025.101571) פורסם ב- 19 ביוני 2025, ב גנים ומחלותחוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק גרוסמן, אוניברסיטת רוטגרס ובית הספר לרפואה של ייל חשפו את האקסוגני הזה פירובט יכול לטפל ביעילות בקוליטיס עכברים על ידי חסימה TNFα/NF-κB איתות ומיקוד ישיר פוספוליפאז ציטוזולי A2 (CPLA2)ו מחקר זה לא רק מזהה מנגנון אנטי דלקתי רב עוצמה אלא גם זרקורים פירובט כמועמד דרך הפה מבטיח לטיפול במחלות מעי דלקתיות.
הצוות החל בסקר מטבוליטים סלולריים שונים על יכולתם לעכב TNFα-ביטוי גנים דלקתי הנגרם בתאי חיסון. פירובט התגלתה כציטוקינים מרכזיים היעילים ביותר, כמו IL-1β– IL-6ו CCL2 בשני מקרופאגים RAW 264.7 וגם מקרופאגים הנגזרים מח העצם. בעכברים עם קוליטיס הנגרמת על ידי DSS, דרך הפה פירובט הפחיתו באופן דרמטי את תסמיני המחלה, כולל ירידה במשקל הגוף, דימום פי הטבעת ודלקת במעי הגס. באופן חיוני, פירובט פונקציית מחסום מעיים שמורה על ידי שחזור חלבוני צומת הדוקים כמו ZO-1 ו- Occludin, תוך דיכוי ציטוקינים פרו-דלקתיים. לחשוף איך פירובט החוקרים השתמשו בהשפעותיה, השתמשו ביציבות היעד המגיבה על זיקה לתרופות (DATTS) ובמבחני משמרת תרמית סלולרית (CETSA), חושפים CPLA2 כיעד מחייב ישיר. בעכברים מהונדסים גנטית חסרים CPLA2– פירובטהשפעות המגן בוטלו ברובם, המאשרות כי פעולתה הטיפולית מסתמכת על CPLA2 עַכָּבָּה. תועלת כפולה זו-פעולה אנטי-דלקתית והגנה על מחסום-מיקום פירובט כמועמד טיפולי ייחודי ורב -פונקציונלי.
מה שמדהים זה פירובטמולקולה מטבולית פשוטה, יכולה לשבש מסלול דלקתי מרכזי ולהיקשר ישירות לאנזים מפתח, CPLA2ו גישה זו למטרה כפולה-מדכאת דלקת תוך שמירה על מבנה הבטן-יכולה להציע הקלה אמיתית לחולים עם UC. עם הזמינות הביולוגית והבטיחותית הפה שלה, פירובט מייצג כיוון חדש ומשכנע בטיפול ב- IBD. "
ד"ר צ'ואן-ג'ו ליו, מחבר הבכיר של המחקר
ממצאים אלה מציעים זאת פירובט עשוי לשמש טיפול בטוח, יעיל ומנוהל בקלות בקוליטיס כיבית ועשוי להיות אחר TNFα/NF-κBמחלות דלקתיות מונעות. בהתחשב במוצאו הטבעי ותכונות נוגדי חמצון ידועות, פירובט ממוקם היטב להתפתחות קלינית מהירה. מעבר לקוליטיס, המנגנון שלו מכוון CPLA2 ניתן היה לרתום במצבים כמו דלקת מפרקים שגרונית, פסוריאזיס או דלקת ריאות כרונית. מאמצים עתידיים יתמקדו במיטוב פירובט ניסוחים והפעלת ניסויים קליניים לתרגום ממצאים מבטיחים אלה לטיפולים בעולם האמיתי.
