Search
CN Bio ו-Altis Biosystems שותפים לפיתוח הדור הבא של מודל מעי/כבד אנושי במבחנה למחקרי ADME מתקדמים

פותרים את המסתורין של פגיעת כבד הנגרמת על ידי סמים

DILI מסווג באופן נרחב לסוגים מהותיים ואידיוסינקרטיים. הפטוטוקסינים מהותיים, כגון APAP, גורמים לפציעה תלוית מינון, בעוד ש-DILI אידיוסינקרטי כרוך באינטראקציות חיסוניות ומטבוליות מורכבות שנותרו לא מובנות. מחקרים מכאניסטיים של הפטוטוקסינים מהותיים חשפו מתח חמצוני וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי כתורמים מרכזיים לפציעה. מבחינה היסטורית, יצירת רדיקלים חופשיים מזורזים של LPO ו-ברזל היו מרכזיים להבנת DILI, אך המיקוד עבר לעבר אפופטוזיס בסוף המאה ה-20.

הגילוי של פרופטוזיס-; צורה מווסתת של מוות תאי המאופיינת בדלדול גלוטתיון, ביטול של גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPx4), והתפשטות תלויה בברזל של LPO-; יש עניין מחודש במנגנוני מוות של תאים לא אפופטוטיים. למרות שנחקרה לראשונה בסרטן, פרופטוזיס מעורבת יותר ויותר במחלות שונות, כולל פגיעה בכבד. עם זאת, ההגנות הנוגדות החמצון החזקות של הכבד, כולל גלוטתיון (GSH) וויטמין E, מפקפקות בתחולה הנרחבת של פרופטוזיס כדרך עיקרית למוות תאי ב-DILI.

מנגנונים של פרופטוזיס

פרופטוזיס זוהתה לראשונה בתאי סרטן מוטנטיים RAS שנחשפו לאראסטין ותרכובות קשורות, המעכבות את אנטיפורטר ציסטין/גלוטמט (מערכת Xc-) ופוגעות בסינתזת GSH. דלדול הגלוטתיון שנוצר משבש את פעילות GPx4, מונע ניקוי רעלים של הידרופרוקסידים של שומנים ומקדם LPO. מפל זה מוביל לתפקוד תאי ומוות. המאפיינים הייחודיים של תלות פרופטוזיס-;ברזל, יצירת ROS והתפשטות LPO-; מבדילים אותו מאפופטוזיס ונמק.

בהפטוציטים, פרופטוזיס עומדת בפני אילוצים פיזיולוגיים עקב מערכות נוגדי החמצון הרב-שכבתיות של הכבד. אלה כוללים קיבוע ברזל בתיווך פריטין, פעילות GPx4 ורמות גבוהות של ויטמין E בממברנות. הסקירה מדגישה את הצורך להעריך באופן ביקורתי האם פרופטוזיס תורם למוות הפטוציטים בתנאים נורמליים או שמא הוא הופך רלוונטי רק בתרחישים של דלדול חמור של נוגדי חמצון או עומס ברזל חריף.

הערכה מחדש של חמצון שומנים ולחץ חמצוני

הקשר בין רעילות הכבד של LPO ו-APAP היה שנוי במחלוקת. מחקרים מוקדמים קשרו מנת יתר של APAP ל-LPO חמור, במיוחד בבעלי חיים שניזונו בתזונה חסרת ויטמין E. עם זאת, מחקר שלאחר מכן הראה LPO מינימלי בתנאים רגילים, אפילו במודלים של פגיעות כבד חמורות. במקום זאת, הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי הופיעה כמניע מרכזי של רעילות הכבד.

המטבוליט התגובתי N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), שנוצר במהלך חילוף החומרים של APAP, מדלדל את GSH ויוצר תוספות חלבון, במיוחד במיטוכונדריה. זה יוזם מתח חמצוני, מפעיל את c-Jun N-terminal kinase (JNK), ומשבש את שלמות המיטוכונדריה.

פרוקסיניטריט, חומר חמצון חזק שנוצר על ידי תגובה של סופראוקסיד מיטוכונדריאלי ותחמוצת חנקן, ממלא תפקיד מפתח בנזק חמצוני. מחקרים מראים כי פרוקסיניטריט מתווך חנקת חלבונים, נזק ל-DNA ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה, ולא LPO, כמנגנון הציטוטוקסי העיקרי. ממצאים אלה מאתגרים את ההשערה לפיה פרופטוזיס, המאופיינת ב-LPO נרחב, היא האופן הדומיננטי של מוות תאי בדלקת כבד הנגרמת על ידי APAP בתנאים נורמליים.

תפקידם של מעכבי פרופטוזיס

המחברים דנים בשימוש במעכבי פרופטוזיס, כגון ferrostatin-1, בהערכת הרלוונטיות של פרופטוזיס בפגיעה בכבד. Ferrostatin-1 והאנלוגים שלו הראו יעילות לא עקבית במודלים של APAP, במיוחד בתנאים של LPO מוגבל. מעכבים חזקים יותר, כמו UAMC-3203, מציגים השפעות מחוץ למטרה, כגון הורדת איתות JNK, מה שמסבך את הפרשנות שלהם. הסקירה מדגישה כי עלייה משמעותית ב-LPO (פי 10 עד 50 מעל קו הבסיס) נחוצה כדי שפרופטוזיס ישחק תפקיד רלוונטי מבחינה ביולוגית בפגיעה בכבד.

השלכות רחבות יותר והפטוטוקסינים אחרים

מעבר ל-APAP, מספר תרופות ומוצרים טבעיים נחקרו על הפוטנציאל שלהם לגרום לפרופטוזיס. Methotrexate, תרופה אנטי-סרטנית ואנטי דלקתית, נקשרה ל-LPO בתיווך פריטינופאגיה ולפרופטוזיס. עם זאת, רמות LPO נותרות צנועות, והפציעה קלה. באופן דומה, ריפמפיצין ואיזואניאזיד, המשמשים לטיפול בשחפת, מראים מאפיינים דמויי פרופטוזיס, כגון הפחתת GPx4 ו-ACSL4 upregulation, אך חסרות ראיות סיבתיות סופיות. תרכובות צמחים כמו Epimedium koreanum וטוסנדנין נקשרו גם עם פרופטוזיס, אם כי השפעותיהם מתונות ולעיתים קרובות קורלטיביות.

דִיוּן

המחברים מדגישים עלייה אקספוננציאלית בפרסומים המייחסים DILI לפרופטוזה. עם זאת, מחקרים רבים מסתמכים על סמנים עקיפים, כגון דלדול LPO או GPx4, מבלי לקבוע סיבתיות. מערכות ההגנה של הכבד, כולל GSH, פריטין וויטמין E, מונעות בדרך כלל LPO מוגזם, ומגבילה פרופטוזיס בתנאים רגילים. תרחישים כמו מחסור בוויטמין E או עומס ברזל חריף עשויים לשפר את הרגישות ל-LPO ולפרופטוזיס, אך מצבים כאלה נדירים בפרקטיקה הקלינית.

מסקנות

פרופטוזיס מייצג מנגנון משכנע אך תלוי הקשר ב-DILI. למרות שהוא עשוי לתרום לפגיעה בכבד בתנאים ספציפיים של התפשרות נוגדת חמצון או עומס יתר של ברזל, לא סביר שהוא ישחק תפקיד דומיננטי ברעליות הכבד הנגרמת על ידי APAP בתנאים רגילים. הסקירה מדגישה את הצורך באימות ניסוי קפדני ובהבנה מגוונת של מנגנוני מוות תאי במחלות כבד. מחקר עתידי צריך להתמקד בכימות ספי LPO ובזיהוי תנאים שבהם פרופטוזיס הופכת לרלוונטית פתולוגית.

דילוג לתוכן