חוקרים מפתחים פוספוליפידים חדשניים המשפרים את המסירה התפקודית של mRNA באמצעות חלקיקים ננו -שומניים, ומסללים את הדרך ליישומים טיפוליים מתקדמים.
מחקר פורץ דרך שנערך על ידי חוקרים מאוניברסיטת הוקאידו חשף כיתה חדשה של פוספוליפידים זוויטריוניים המסוגלים לשפר משמעותית את המסירה התפקודית של mRNA. המחקר פורסם ב מדע מתקדם.
פוספוליפיד חדש, Dope-Cx, נגזר מתרכובת שנקראת סמים, שהיא עצמה פוספוליפיד. פוספוליפידים הם מרכיבי מפתח בממברנות התא, ומשמשים ליצירת חלקיקי ננו -שומנים (LNPs) למסירת תרופות ממוקדות. Dope-Cx יכול ליצור מבנה מיוחד שנקרא "שלב מעוקב", המסייע להתגבר על אתגר מרכזי במסירת mRNA על ידי LNPs: בריחה אנדוסומלית. LNPs נלקחים לתא בצורה של אנדוזומים, ובריחה מאנדוזומים אלה (בריחה אנדוסומלית) היא מכשול מפתח המגביל את היעילות של טיפולי mRNA.
המחקר, בראשותו של פרופסור חבר יוסוקה סאטו בפקולטה למדעי התרופות, אוניברסיטת הוקאידו, מדגים כי ליפידים של סמים- CX עם מבני שרשרת הידרופובית ספציפית גורמים לשלבים מעוקבים שאינם למלאים כאשר הם מעורבבים עם פוספטידילכולין (PC). מאפיין ייחודי זה מאפשר בריחה אנדוזומלית מתווכת ממיזוג ממברנה, מה שמוביל לשיפור ביטוי ה- mRNA בכבד בהשוואה לפוספוליפידים קונבנציונליים כמו DSPC ו- DOPE.
בריחה אנדוסומלית נותרה אחד האתגרים המשמעותיים ביותר במשלוח RNA, כאשר היעילות לרוב מתחת ל -10%. המחקר שלנו מדגיש את הפוטנציאל של פוספוליפידים מהונדסים באופן רציונלי כמו Dope-CX כדי להתגבר על מגבלה זו ולהעצים את היישומים הטיפוליים של mRNA. "
יוסוקה סאטו, פרופסור חבר, הפקולטה למדעי התרופות, אוניברסיטת הוקאידו
נגזרות ספציפיות ל- DOPE-CX, כמו DOPE-C8, הדגימו רמות ביטוי mRNA גבוהות משמעותית בכבד. ליפידים אלה בוטלו במהירות מרקמת הכבד, והפחיתו את הצטברות לטווח הארוך וחששות רעילות. פוספוליפידים פונקציונליים מהונדסים מבטיחים הבטחה רבה לפיתוח חלקיקי ננו -שומנים (LNPs) המשמשים בחיסונים ל- mRNA, טיפול בסרטן, טיפול בהחלפת חלבון ועוד.
בפרט ה- DOPE-C8 הנגזר, הדגים את היעילות הגבוהה ביותר, שיפר את הבריחה האנדוזומלית והגנה על mRNA מפני השפלה בזרם הדם. זה גם פונה במהירות מהכבד, ומזער את סיכוני הרעילות. עם זאת, ממצאים אלה מוגבלים לעכברים, ונדרש מחקר נוסף כדי לאשר את תחולתם בבני אדם או בבעלי חיים אחרים.
"מחקר זה לא רק מקדם את ההבנה שלנו במערכות מסירה מבוססות שומנים, אלא גם פותח דרכים חדשות לתכנון רציונלי של פוספוליפידים פונקציונליים", מוסיף פרופסור היידיושי הרשימה, מחבר משותף של המחקר.
בעוד שהמחקר הנוכחי מתמקד במשלוח mRNA ספציפי לכבד, הצוות מתכנן לחקור את תחולתם הרחבה יותר של ליפידים של סמים- CX ברקמות ונתיבי מתן שונים. חקירות נוספות על המנגנונים המפורטים של היתוך קרום ואינטראקציות מרחביות-פורמליות ינחו את פיתוח ה- LNPs מהדור הבא.
