פונקציה בלתי צפויה של רשת הגנים במיקרובים במעיים שנחשפה

האם רשת ויסות גנים במיקרובים במעיים האם הייתה פיתוח מכונות מולקולריות מורחבות ומווסתות היטב רק כדי לשאוב אנטיביוטיקה ללא הבחנה? חוקרים מהמכון למדע וטכנולוגיה אוסטריה (ISTA) מראים שמדובר בפונקציה עזר. על ידי שמירה על רמות בסיסיות של פעילות גנטית כאשר הרשת נמצאת במצב כבוי, גנים אלה מבטיחים שהחיידקים יישארו כשירים ומתאימים לסביבתם המשתנה ביותר במעיים. הממצאים פורסמו ב PNASו

זה סיפורו של לא נכון. ומכונות מולקולריות עצומות ומורכבות בכך, מוסדרות בחוזקה כמו שעון שוויצרי. או שזה? THE לְקַלְקֵל רשת הגנים התגלתה ונקראה בהקשר של מ 'אולטיפל אntibiotic ר 'התנגדות. יחד עם זאת, זוהי אחת מרשתות הרגולציה של הגנים המורכבים ביותר בחיידקי הבטן הידועים עד כה, הכוללת יחסי גנים מורכבים של גנים שמדליקים אותו או כבויים. בנוסף, זה מראה על תפקוד הגן הפועם "דולף" כאשר הוא כביכול מכבה. אז איך התרחשה חתיכת הנדסה כה גבוהה-טק להתקיים באורגניזם דבר שבשגרה, ומדוע היא "דולפת" למרות שהיא מוסדרת בחוזקה?

צוות חוקרים במכון למדע וטכנולוגיה אוסטריה (ISTA) בראשותו של קירטי ג'יין לשעבר של פוסט -דוק ופרופ 'קלין גואט הדגים תפקיד מפתח מפתיע עבור לְקַלְקֵל מערכת-כאשר רשת הגנים אמורה לכבות. קטניותיו חופפות בערך למחזורי האכלה של המארחים, ובכך עוזרים לחיידקים לצמוח ולהסתגל לסביבתם המשתנה ללא הרף במעיים. "איננו יודעים על מנגנון אחר שנבחר במדינה החוצה", אומר גואט ומדגיש את ההיבט המפתיע של הממצאים.

פעילות דליפה או רלוונטיות פונקציונלית?

THE לְקַלְקֵל המערכת נחקרת היטב בחיידקי הבטן Escherichia coliאין ספק בגלל תפקידה בהתנגדות מרובה אנטיביוטיקה, שממנה קיבלה את שמו. עם זאת, למרות היותו מוסדר בחוזקה, הוא עדיין מציג רמה ניתנת למדידה של ביטוי פעימות במצבו החוצה. "תצפית זו נראית אינטואיטיבית נגדית", אומר ג'יין, המחבר הראשון של המחקר. "אם לְקַלְקֵל המערכת התפתחה בלחץ סלקטיבי חזק שיש לשלוט בחוזקה, מדוע היא עדיין מאפשרת ביטוי בסיסי ברמה נמוכה? האם זה לא צריך להבטיח כי גנים במורד הזרם יופעלו רק בעת הצורך? האם ביטוי בסיסי זה יכול לשרת תפקיד אדפטיבי או להיות בעל רלוונטיות פונקציונלית? "פרדוקס זה הניע את ג'יין, גואט ומשתפי הפעולה שלהם ב- ISTA כדי לטפל בשאלות מהותיות אלה לגבי ההתפתחות והתפקוד של ביטוי הגנים הבסיסיים ב- לְקַלְקֵל מַעֲרֶכֶת.

ויסות הדוק ואות "התחלה" נדיר

במיוחד בהקשר של ויסות גנים, לעתים קרובות מתעלמים מביטוי הגנים הבסיסיים. הסיבה לכך היא שמוקד גבוה יותר מוגדר במצבים ON או כיבוי של רשתות גנטיות ולא על הניואנסים של ביטוי ברמה נמוכה.

עובד על לְקַלְקֵל מערכת, העריך את מנגנון הרגולציה המורכב שלה. התעניינתי במיוחד בעובדה שתפקידו הנחקר ביותר, התנגדות לאנטיביוטיקה, הוא רק היבט אחד של שעון מולקולרי משוכלל זה. "

קירטי ג'יין, סופר ראשון

כך, יחד עם גואט, מדען הצוות הבכיר רוברט האוששילד, פרופסור גאשפר טקצ'יק ועמיתים אחרים באיסטה, היא יצאה להבין את לְקַלְקֵל תפקוד המערכת מעבר לאנטיביוטיקה.

היבט ייחודי אחד של לְקַלְקֵל המערכת היא איתות התחלת התמלול הראשון שהיא נושאת, הקוד שמתחיל את הפעילות הגנטית. מה שמכונה "קודון התחל" זה יש קוד GTG יוצא דופן (גואנין-תימין-גואנין), פחות נפוץ ב- DNA של חיידקים ואורגניזמים אחרים. עם זאת, קוד יוצא דופן זה נשמר בכל חיידקי הבטן לצד א. קולי בתחילת שלהם לְקַלְקֵל מערכות. חושד כי קודון ההתחלה הלא שגרתי הזה ממלא תפקיד ב לְקַלְקֵל הפעילות הפולסית של המערכת במצב מחוץ למצב, הצוות הוחל אותה לרצפי קודונים אחרים. בכך, הם גילו כי שינוי גנטי טריוויאלי לכאורה זה שינה משמעותית את לְקַלְקֵל הביטוי של המערכת, מגדיל או מצמצם אותו במידה ניכרת. מצד שני, קודון ההתחלה הנדיר בחיידקים מסוג הבר, גרם לפולסי הביטוי להתאים בערך לדפוסי צריכת המזון של המארח. קטניות אלה של פעילות גנטית במצב Off State עזרו לחיידקי הבטן להתאים את צמיחתם לסביבתם המשתנה על ידי הצגתם של אלה שלא דופקו. "התוצאות שלנו מגלות כי הבחירה בקודוני התחלה שונים יכולה להיות ידית גנטית יעילה ביותר לכוונון עדין של הדינמיקה של רשתות רגולטוריות גנים מורכבות", אומר ג'יין.

משאבות ופונקציות עזר

לאחר שציין את המנגנון המולקולרי שסביר להניח שנתן את לְקַלְקֵל המערכת יתרון כושר אבולוציוני, החוקרים טענו כי הדבר מאפשר לפונקציות עזר להתפתח. פונקציות עזר כאלה כוללות הפעלת משאבות מולקולריות ענקיות ומורחבות כדי לשטוף אנטיביוטיקה מחיידקי מעיים. דיווחים קודמים העלו כי המשאבות הללו התפתחו ככל הנראה כמנגנון מגן לשטוף את כל הרעלים שנבלע על ידי המארח. למעשה, משאבות אלה אינן מפלות במיוחד בפעולה שלהן, מכיוון שהן מכירה במבנה מולקולרי נרחב שנמצא במולקולות אורגניות רבות. פונקציה כזו היא מאוד 'יקרה' עבור החיידקים לתחזוקה. לפיכך, יש לזה כ- לְקַלְקֵל התפקיד העיקרי של המערכת יהיה מזיק למשאבי חיידקי הבטן, כלומר, כושרם והישרדותם.

המחקר הנוכחי שופך אור חדש על המערכות השולטות בהתנגדות לאנטיביוטיקה ובכך יכול לעזור למדענים לפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשות לאמצעים יעילים לבריאות הציבור. בנוסף, הוא תומך בהצעה הקודמת לפיה ה לְקַלְקֵל המערכת עשויה להיות יותר על 'מ 'אולטיפל אדיפטציה ר 'מכהן 'ולא' עמידות מרובה אנטיביוטיקה '. "בתור טייק אוף עיקרי מהפרויקט הזה, אני רוצה להדגיש את החשיבות של שאלת שאלות מהותיות ועם זאת התעלמו ובחינה מחודשת של תצפיות לאור ההתקדמות הטכנולוגית", אומר ג'יין. "אני שמח שקאלין נתנה לי את ההזדמנות לחקור שאלות כאלה ותמכה בי ובפרויקט כנגד כל הסיכויים. כמו כן, לאחר שברוברט וגאשפר עם המומחיות החוצה-תחומית שלהם על הסיכוי עיצבה מחדש כיצד ניגשתי לניתוח. שיתופי פעולה כאלה מדגישים את המחקר המגוון והבין-תחומי באיסה."