פולימר זוויטריוני פורץ דרך חומק דרך המחסומים הקשים ביותר של העור, נושא אינסולין עמוק לתוך הרקמה ומנרמל את רמת הסוכר בדם, ומציע למטופלים אלטרנטיבה חסרת כאב לזריקות יומיות.
מחקר: פולימר חדיר לעור לאספקת אינסולין טרנסדרמלי לא פולשני. קרדיט תמונה: Me dia/Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַע בוחן את השימוש במולקולה חדירת העור poly(2-(נ-תַחמוֹצֶת-N,N-dimethylamino)ethyl methacrylate) (OP) כמערכת אספקה לאינסולין, תרופה מרכזית בטיפול בסוג 1 ובמקרים רבים של סוכרת מסוג 2.
תרופות בעלות מולקולות קטנות נועדו לרוב להיספג דרך העור. עם זאת, זה לא נמצא אפשרי עבור ביומולקולות גדולות, כגון חלבונים ופפטידים כמו אינסולין.
חסמים בפני מתן אינסולין
אינסולין מנוהל בדרך כלל על ידי הזרקה תוך עורית. שיטה זו כואבת, עלולה לעורר פחד ממחטים וסיבוכים בעור, אשר כולם קשורים להיענות לקויה של המטופל. טרם דווח על טכניקה לא פולשנית מוצלחת של מתן אינסולין.
מתן תרופות דרך העור מציע מספר יתרונות, לרבות שיפור היענות המטופל, נוחות, הגברת ריכוז התרופה הפעילה על ידי הימנעות מדנטורציה והפחתת חילוף החומרים במעבר ראשון של התרופה. בין האתגרים הגדולים ביותר בגישה זו הוא לעבור את השכבה הקרנית (SC) של העור.
ה-SC מורכב מקורנואוציטים מתים ומיובשים המוקפים במטריצה שומנית מסודרת היטב. יחד עם הצמתים הדוקים באפיתל באפידרמיס ובדרמיס, הדבר מהווה מחסום לחדירת תרופות. גישות פוטנציאליות כוללות משפרי חדירה כימיים, מכשירים מונעים חשמלית המאלצים את התרופה לחדור לעור, והזרקה על ידי אולטרסאונד או סילון במקום מחטים היפודרמיות, כמו גם מיקרו מחטים. בהיותם פולשניים, הם, לעומת זאת, קשורים לסיכון גבוה יותר לזיהום.
פפטידים קטיוניים יכולים לפעמים לעבור דרך העור, קשורים לחומצות אורגניות בסבום ובשכבת הקרנית. עם זאת, קשירה זו משתקת אותם ב-SC, ומונעת דיפוזיה עמוקה יותר. הדרך היחידה שלהם עוברת דרך זקיקי השיער ובלוטות הזיעה, המהווים <0.1% משטח העור, כלומר החדירה אינה יעילה.
זה גרם לחקירה הנוכחית של הפולימר OP החדש. חדירות העור הקיצונית של OP-I אינה כרוכה בשינוי בסדר או במבנה השומנים של העור. במקום זאת, הדמיות דינמיקה מולקולרית גילו ש-OP-I נספג על ידי שומני שכבה קרנית מהר יותר מאינסולין מקורי, והתפזר במהירות דרך השומנים כדי להגיע לדרמיס ולרקמות התת עוריות.
זה התאפיין במעבר ממצבו הקטיוני הפרוטוני (ב-pH של 5 ומטה) ל-zwitterion במהלך מעבר העור שלו (ב-pH ניטרלי). שינוי המטען תלוי ה-pH הזה מתיישר עם השיפוע החומצי לנייטרלי של העור והוא מרכזי בהתנהגות התחבורה של OP.
מתג זה מתאים לשינוי ה-pH של שכבות העור, המתקדם משטחי לעומק. במריחה מקומית על העור, OP מצטבר בסבום החומצי, ובחומצות השומן הכלולות בשכבות השומן בתאים הקורניים. בשכבות העמוקות יותר של ה-SC, בעלות pH ניטרלי, הוא הופך לפוליצוויטריון, ובכך מעדיף דיפוזיה חופשית על ידי הפחתת אינטראקציות אלקטרוסטטיות עם שומני השכבה הקרנית.
לפיכך, OP יכול לעבור במהירות ובחלקה דרך העור לתוך כלי הדם וכלי הלימפה. OP ו-OP–אינסולין נכנסים בעיקר למחזור הדם הסיסטמי דרך נימים לימפתיים דולפים לפני שהם מגיעים לזרם הדם.
ממצאי המחקר
דיפוזיה של OP
החוקרים הניחו OP מסומן פלואורסצנטי על פני העור של עכברים ומיני חזירים (עורם של האחרונים דומה מאוד לעור אנושי) ועקבו אחר מעברו דרך העור באמצעות הדמיה ברזולוציה גבוהה.
בעכברים, OP התפזר בכל שכבות העור תוך ארבע שעות מיישום מקומי, בעוד שפוליאתילן גליקול הבקרה (PEG) נשאר על פני העור. באפידרמיס ובדרמיס, OP-I נע על ידי דיפוזיה בתיווך ממברנה מבלי להיכנס לתא. זה היה כרוך ב"קפיצה" מהירה לאורך ממברנות תאים סמוכות במקום הובלה תוך תאית.
אישור נוסף הושג על ידי הדמיית ננו-חלקיקי הזהב הקשורים ל-OP בתוך הלימות השומנים של השכבה השומנית הבין-קורנוציטית. OP חודר לעור ביעילות יוצאת דופן, נכנס לזרם הדם תוך 30 דקות. ריכוזו הגיע לשיאו כשעתיים לאחר מכן.
OP מצומד לאינסולין
לאחר מכן הוצמד אינסולין אנושי רקומביננטי ל-OP (OP-I), כאשר אינסולין pegylated שימש כביקורת, בעל מסה מולקולרית דומה של 5 kDa. ל-OP-I היה אותו מבנה משני כמו אינסולין. זה גם הראה קבועים ללא שינוי של קישור קולטן וקבועים של אסוציאציה-דיסוציאציה, מה שמצביע על כך שהוא שמר על הספציפיות והזיקה של הקולטן של אינסולין טבעי ללא פגע.
חדירות העור של OP-I נמדדה לפי הירידה ברמת הגלוקוז בדם בעקבות יישום מקומי. בהשוואה לאינסולין לא קשור, האינסולין המצומד יצר את אותה ירידה ברמת הגלוקוז בדם.
לפיכך, המחקר מציע ש-OP-I מתנהג בדומה לאינסולין, נקשר לקולטן האינסולין בספציפיות ללא שינוי ומפעיל מסלולים במורד הזרם הגורמים להשפעות של הורדת רמת הגלוקוז. ל-OP-I היה זמן מחצית חיים ארוך יותר מאשר לאינסולין, כנראה בגלל האופי השוויטריוני שלו שמתנגד לקשירת חלבון פלזמה ולהסרה מהדם. הארכה זו הייתה צנועה (15 עד 20 דקות לעומת 5 עד 10 דקות לאינסולין מקורי).
מודלים של חדירת העור של OP-I לאורך זמן באמצעות מיקרוסקופ סריקת לייזר קונפוקלית (CLSM) הראה את התפשטותו האחידה בכל האפידרמיס תוך חצי שעה. לעומת זאת, אינסולין מקורי ו-PEG-I נשארו על פני העור. לפיכך, ל-OP-I היה מקדם החדירות הגבוה ביותר מבין השלושה, בערך פי 4.5 ופי 9 מזה של ה-PEG-I והאינסולין, בהתאמה.
השפעות OP על אינסולין וגלוקוז בדם
OP-I השיג רמות פלזמה דומות לאינסולין תת עורי תוך שעתיים. לאחר שלב זה, הרמות שלו היו גבוהות ב-60% עד 600% מאשר עם אינסולין. שתי המולקולות האחרות לא השפיעו על רמות האינסולין בדם.
בעכברים עם סוכרת מסוג 1, OP-I נורמל את רמות הגלוקוז בדם. פעם אחת בדם, OP-I נלקח בעיקר על ידי הכבד, הריאות והכליות, מה שגרם לפעילות אינסולין. פעילותו התארכה בהשוואה לאינסולין מקורי תת עורי, שהתפנה במהירות מזרם הדם ללא הצטברות משמעותית ברקמות אלו. OP-I ויסות את רמות הגלוקוז בדם טוב יותר בעכברים סוכרתיים מאשר טיפולים אחרים.
ממצאים דומים נצפו במיני חזירים, כאשר OP-I נכנס לדרמיס ולרקמה התת עורית בארבע שעות לאחר יישום מקומי. זה גרם לרמות גלוקוז תקינות בדם תוך שעתיים ושמר עליהן במשך 12 שעות.
יש לציין, יישום מקומי של OP-I לא גירוי את העור או גרם לדלקת. יישום חוזר גם בעכברים וגם במיני חזירים לא גרם לשינויים מבניים בשכבת הקרנית או לסימנים של הפעלה חיסונית.
לקראת אינסולין נטול מחטים
הפולימר החדיר לעור עשוי לאפשר מתן טרנס-דרמלי לא פולשני של אינסולין, להקל על חולי סוכרת מזריקות תת עוריות ולאפשר שימוש ידידותי למטופל בתרופות אחרות המבוססות על חלבון ופפטידים באמצעות מתן טרנס-עור.
הורד את עותק ה-PDF שלך עכשיו!
