הסופרת הראשית נטע רוזנצוויג, ד"ר, ממרכז אן רומני למחלות נוירולוגיות, והסופר הבכיר אולג בוטובסקי, דוקטור, ממרכז אן רומני ומכון ג'ין ליי לאימונולוגיה ודלקת, חולקים מסרים מרכזיים מהמאמר שלהם "נוטרופיל תלוי מין APOE4 -Microglia Interactions Driver Impairment Cognitive in Alzheimer's Disease" שפורסם ב-Nature Medicine.
איך היית מסכם את המחקר שלך עבור קהל הדיוטות?
בכתב יד זה, אנו מזהים שגורם סיכון גנטי עיקרי להתפרצות מאוחרת של מחלת אלצהיימר, APOE4, פוגע בתקשורת של נויטרופילים של תאי מערכת החיסון עם תאי חיסון של מיקרוגליה במוח. תקשורת שגויה זו מובילה לפגיעה קוגניטיבית אצל נשים חולות אלצהיימר. אחד המנגנונים שזוהו היה קשור לביטוי המושרה של מולקולה חיסונית בשם IL17F בנויטרופילים, שגורם למיקרוגליה לא להגיב לניוון עצבי. הממצאים שלנו מחסימת מולקולה זו במודלים פרה-קליניים של מחלת אלצהיימר מצביעים על בסיס תרגום פוטנציאלי לצרכים קליניים שלא נענו.
איזו שאלה חקרת?
שאלנו כיצד מין, APOE4 ומצב קוגניטיבי מתקשרים בוויסות פנוטיפ נויטרופילים ותפקודים הפוגעים בתגובה מיקרוגליאלית לניוון עצבי.
שאלנו גם האם APOE4 מווסת נויטרופילים בצורה אוטונומית לתאים והאם מחיקת APOE4 בנויטרופילים יכולה להשפיע על פנוטיפ מיקרוגליאלי ופתולוגיה של AD במודלים של עכברים.
באילו שיטות או גישה השתמשת?
בשיתוף פעולה עם Reisa Sperling, MD, ו-Hyun-Sik Yang, MD, שניהם מהמחלקה לנוירולוגיה של בריגהם, בודדנו נויטרופילים בדם מתורמי ביקורת בריאים (HC) ומחלת אלצהיימר (AD) המבטאים גרסאות שונות של APOE. בנוסף, בשיתוף פעולה עם בארט אגן, דוקטור, מאוניברסיטת חרונינגן, הולנד, בודדנו מיקרוגליה ממוחם של תורמי HC ו-AD הנושאים גרסאות שונות של APOE כמדריך להשערה המקורית שלנו, אשר אומתה במודלים של עכברים מואנשים. של AD. תוך מינוף תעתיק של תא בודד על פני גרסאות APOE בשני המינים, ציטומטריית זרימה מרובבת ואימות בשתי קבוצות עצמאיות של חולות APOE4 נקבות AD, זיהינו תת-קבוצה חדשה של נויטרופילים באינטראקציה עם מיקרוגליה הקשורה לפגיעה קוגניטיבית. השתמשנו גם במודל עכבר הומני של AD שנועד למחוק גרסאות APOE רק בנויטרופילים כדי לאמת את הממצאים שלנו בדגימות אנושיות באופן מכניסטי.
מה מצאת?
זיהינו תת-קבוצה חדשה של נויטרופילים באינטראקציה עם מיקרוגליה הקשורה לפגיעה קוגניטיבית. פנוטיפ זה מוגדר על ידי מודול גנים מוגדלים של IL-17 ו-IL-1 בניוטרופילים בדם ובמיקרוגליה של נשאות APOE4 נשיות לקוגניטיביות, המראות חדירות מוגברת למוח AD. APOE4 נקבה IL-17+ נויטרופילים הגבירו את הציטוקינים המדכאים את החיסון IL-10 ו-TGFb ואת נקודות הבידוק החיסוניות הקשורות להזדקנות חיסונית מואצת, כולל LAG-3 ו-PD-1. מחיקה של APOE4 בניוטרופילים הפחיתו את הפנוטיפ הדיכוי החיסוני הזה והחזירו את התגובה המיקרוגליאלית לניוון עצבי (MGnD), מה שהגביל את פתולוגיית הפלאק בעכברי AD. מבחינה מכאנית, IL-17F מווסת מוגברת בנויטרופילים APOE4 מקיים אינטראקציה עם IL-17RA מיקרוגליה כדי לדכא את האינדוקציה של פנוטיפ MGnD, וחסימת ציר זה תמכה בשיפור קוגניטיבי בעכברי AD.
מה ההשלכות?
הנתונים שלנו מצביעים על כך שהמיקוד ל-IL-17F עשוי להועיל לנשאיות נשיות APOE4, אשר מגיבות פחות לטיפולים הנוכחיים נגד עמילואיד-בטא ומפתחות הפרעות הדמיה הקשורות לעמילואיד כתופעת לוואי שכיחה של טיפול בנוגדנים חד שבטיים להורדת עמילואיד. זה עשוי לגרום להתערבויות טיפוליות מדויקות עבור AD בהתאם למין ולגנוטיפ APOE4, המספקות אסטרטגיה חלופית לצורך קליני שלא נענה.
מהם השלבים הבאים?
השלבים הבאים כוללים תרגום ממצאים אלה להתערבות טיפולית פוטנציאלית עבור AD והמשך חקירת הנוף החיסוני הקשור לפגיעה קוגניטיבית בחולים כדי לזהות מטרות מולקולריות נוספות.
