מחקר חדש בראשות בית הספר לרפואה של אוניברסיטת מינסוטה מדגים שמולקות הפועלות כ"מפגזים מולקולריים" ו"דבקים מולקולריים" יכולות לחווט מחדש איתותים של קולטן G חלבון צמוד (GPCR), ולהפוך את הקולטנים העמוסים ביותר של התא לכלים מדויקים – פותחים את הדלת לדור חדש של תרופות בטוחות וחכמות יותר. הממצאים פורסמו היום ב טֶבַע.
כשליש מכלל התרופות שאושרו על ידי מינהל המזון והתרופות מכוונות למשפחת GPCR. למרות שהם המשפחה הגדולה ביותר של מטרות תרופות מוצלחות, מדענים מכירים בכך שהקולטנים הללו עדיין טומנים בחובם פוטנציאל בלתי מנוצל כמטרות לטיפולים חדשים. קולטנים אלה יכולים להפעיל שפע של מסלולי איתות במורד הזרם של 16 חלבוני G שונים, וכתוצאה מכך להשפעות תאיות ופיזיולוגיות שונות. חלק מהמסלולים הללו עשויים להיות שימושיים מבחינה טיפולית, בעוד שאחרים מובילים לתופעות לוואי לא רצויות, המגבילות את הפוטנציאל להתפתחות טיפולית.
היכולת לתכנן תרופות המייצרות רק תוצאות איתות נבחרות עשויה להניב תרופות בטוחות ויעילות יותר. עד עכשיו לא היה ברור איך לעשות את זה".
לורן סלוסקי, PhD, עוזר פרופסור בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מינסוטה, והמחבר הבכיר והמתאים של המחקר
במחקר זה, צוות המחקר, כולל כימאים ב-Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP), מתאר אסטרטגיה לתכנון תרכובות המפעילות באופן סלקטיבי תת-קבוצה של מסלולי האיתות הרגילים של הקולטן. כמעט כל שאר התרופות המבוססות על GPCR מכוונות לקולטן מחוץ לתא. תרכובות חדשות אלו קושרות אתר לא מסובך בעבר בחלק הפנימי של התא. כאן, הם מקיימים אינטראקציה ישירה עם שותפי איתות
במחקרם על הקולטן לנוירוטנסין 1, סוג של GPCR, צוות המחקר מצא שתרכובות הקושרות את אתר הקולטן התוך-תאי הזה יכולות לפעול כדבקים מולקולריים – לקדם אינטראקציות עם חלק משותפים לאיתותים – וכבאמפרים מולקולריים, ולמנוע אינטראקציות עם שותפי איתות אחרים.
"רוב התרופות 'מגבירות' או 'מורידות' את כל האותות של קולטן באופן אחיד", אמר ד"ר סלוסקי. "בנוסף ל'בקרת עוצמת הקול', התרכובות החדשות הללו משנות את ההודעה שמתקבלת בתא".
באמצעות מודלים, הם תכננו תרכובות חדשות עם פרופילי איתות מגוונים, מה שהוביל להשפעות ביולוגיות שונות.
"שלטנו אילו מסלולי איתות הופעלו ואילו כבויים על ידי שינוי המבנה הכימי של התרכובת", אמר סטיבן אולסון, PhD, מנהל כימיה רפואית ב-SBP ושותף למחקר. "הכי חשוב, השינויים הללו היו צפויים ויכולים לשמש כימאים רפואיים כדי לעצב באופן רציונלי תרופות חדשות."
עבור הקולטן לנוירוטנסין 1, המטרה הסופית היא לגלות טיפולים לכאב כרוני ולהתמכרות הממזערים את תופעות הלוואי. מכיוון שהאתר התוך תאי הזה משותף למשפחת העל GPCR, סביר להניח שהאסטרטגיה הזו ניתנת להעברה לקולטנים רבים ועשויה להוביל לטיפולים חדשים עבור מגוון רחב של מחלות.
המחקר נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, המכון הלאומי לשימוש בסמים, משרד ההגנה, קרן אוניברסיטת מינסוטה, החברה לקידום המדע ביפן, הסוכנות היפנית למחקר ופיתוח רפואי וסוכנות המדע והטכנולוגיה של יפן.
