תוצאות מניסוי קליני פורץ דרך של עריכת גנים של CRISPR ב-14 אנשים עם צורה של עיוורון תורשתי מראות שהטיפול בטוח והוביל לשיפורים מדידים ב-11 מהמשתתפים שטופלו. ניסוי שלב 1/2 שנקרא BRILLIANCE, הובל על ידי החוקר הראשי אריק פירס, MD, PhD, מ- Mass Eye and Ear, חבר במערכת הבריאות של Mass General Brigham, ובחסות Editas Medicine, Inc. הממצאים מדווחים ב-6 במאי ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד.
מחקר זה מוכיח שטיפול גנטי CRISPR לאובדן ראייה תורשתי שווה המשך עיסוק במחקר ובניסויים קליניים. אמנם יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע מי עשוי להועיל ביותר, אך אנו רואים בתוצאות המוקדמות מבטיחות. לשמוע מכמה משתתפים כמה הם התרגשו מכך שהם יכלו סוף סוף לראות את האוכל בצלחות שלהם – זה עניין גדול. אלה היו אנשים שלא יכלו לקרוא אף קווים בטבלת עיניים ושלא היו להם אפשרויות טיפול, וזו המציאות המצערת עבור רוב האנשים עם הפרעות תורשתיות ברשתית".
אריק פירס, MD, PhD, מנהל מכון הגנומיקה העינית ומעבדת ברמן-גונד לחקר ניווני רשתית בבית הספר לרפואה של עין ואוזן מסה ובבית הספר לרפואה של הרווארד
כל 14 משתתפי הניסוי, כולל 12 מבוגרים (גילאי 17 עד 63) ושני ילדים (בני 10 ו-14), נולדו עם צורה של Leber Congenital Amaurosis (LCA) הנגרמת על ידי מוטציות בחלבון הצנטרזומלי 290 (CEP290) גן. הם עברו הזרקה בודדת של תרופה לעריכת גנום CRISPR/Cas9, EDIT-101 בעין אחת באמצעות הליך כירורגי מיוחד. ניסוי זה, שכלל את המטופל הראשון שאי פעם קיבל תרופה מחקרית מבוססת CRISPR ישירות בתוך הגוף, התמקד בעיקר בבטיחות עם ניתוח משני ליעילות.
לא דווח על תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול או להליך, ולא היו רעילות מגבילות מינון. לצורך היעילות, החוקרים בדקו ארבעה מדדים: חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר (BCVA); בדיקת גירוי בשדה מלא (FST), ניווט בתפקוד חזותי (VNC, כפי שנמדד על ידי המשתתפים במבוך) ואיכות חיים הקשורה לראייה.
11 משתתפים הפגינו שיפורים לפחות באחת מהתוצאות הללו, בעוד שש הפגינו שיפור בשניים או יותר. לארבעה משתתפים היה שיפור משמעותי מבחינה קלינית ב-BCVA. שישה משתתפים חוו שיפורים משמעותיים בראייה בתיווך חרוט כפי שצוין על ידי FSTs, לחמישה מהם היו שיפורים לפחות באחת משלוש התוצאות האחרות. קולטני צילום קונוס משמשים לראייה בשעות היום ולראייה מרכזית.
"התוצאות מניסוי BRILLIANCE מספקות הוכחה לקונספט ולמדות חשובות לפיתוח תרופות חדשות וחדשניות למחלות רשתית תורשתיות. הוכחנו שאנו יכולים לספק בבטחה תרופה לעריכת גנים מבוססת CRISPR לרשתית ויש לה משמעות קלינית תוצאות", אמר Baisong Mei, MD, PhD, קצין רפואי ראשי, Editas Medicine.
מחקרים כמו זה מראים את ההבטחה של ריפוי גנטי לטיפול במצבים חשוכי מרפא. המכון לתרפיה גנטית ותאית של מאס ג'נרל בריגהם עוזר לתרגם תגליות מדעיות של חוקרים לניסויים קליניים ראשונים בבני אדם ובסופו של דבר, טיפולים משנים חיים לחולים.
בחינת CRISPR כטיפול בהפרעות רשתית תורשתיות
מוטציות ב CEP290 הגנים הם הגורם העיקרי לעיוורון תורשתי המתרחש במהלך העשור הראשון לחיים. המוטציות גורמות לפוטוצפטורים מוטים וחרוטים ברשתית העין לפעול בצורה לא תקינה, מה שאחרי זמן מה יוביל לאובדן ראייה בלתי הפיך. פירס משווה את זה לחלק קטן של מנוע שמתקלקל, מה שבסופו של דבר מוביל את המנוע כולו לקרטע.
CRISPR-Cas9 הוא ערכת כלים לעריכת גנים הפועלת כמספריים מונחה GPS לחתוך חלק מהגנום שעבר מוטציה כדי להשאיר גן תפקודי. עבור עיוורון תורשתי, המטרה הייתה להזריק CRISPR כדי להגיע לרשתית העין כדי לשחזר את היכולת לייצר את הגן והחלבון האחראים על תאים חושי האור.
ה CEP290 הגן גדול יותר ממה שטיפולי גנים וקטורים מסורתיים הקשורים לנגיף אדנו (AAV), כולל אחד המאושר על ידי ה-FDA עבור סוג אחר של אובדן ראייה תורשתי, יכולים להכיל. חברת עריכת הגנום Editas Medicine החלה לבחון כיצד להתמודד עם CEP290 מוטציה בשנת 2014, תוך ביצוע מחקרים פרה-קליניים כדי לקבוע אם גישה לעריכת גנים כמו CRISPR-Cas9 עשויה להיות ריאלית למיקוד מוטציות גנים גדולות אלו. עבודה זו הובילה לניסוי BRILLIANCE, שהחל באמצע 2019.
המטופל הראשון שקיבל טיפול CRISPR בתוך הגוף (in vivo) התקיים במכון קייסי איי באוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע (OHSU), בהנהגתו של מארק פננסי, MD, PhD.
"ניסוי זה מראה שלעריכת גנים של CRISPR יש פוטנציאל מרגש לטיפול בניוון רשתית תורשתי", אמר Pennesi. "אין דבר מתגמל יותר לרופא מלשמוע מטופל מתאר כיצד ראייתו השתפרה לאחר טיפול. אחד ממשתתפי הניסוי שלנו שיתף מספר דוגמאות, כולל היכולת למצוא את הטלפון שלו לאחר שהעביר אותו לא נכון ולדעת שמכונת הקפה שלו היא עובד על ידי ראיית האורות הקטנים שלו בעוד שסוגים אלה של משימות עשויות להיראות טריוויאליות עבור אלה שרואים בדרך כלל, לשיפורים כאלה יכולה להיות השפעה עצומה על איכות החיים עבור אנשים עם ראייה ירודה."
החולה השני טופל ב- Mass Eye and Ear בספטמבר 2020, בעקבות עיכובים שנגרמו על ידי מגיפת COVID-19. משתתפים נוספים טופלו בשלושה אתרי ניסוי נוספים: Bascom Palmer Eye Institute, WK Kellogg Eye Center ו- Scheie Eye Institute בבית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOP) ובבית החולים של אוניברסיטת פנסילבניה. שני מבוגרים קיבלו טיפול במינון נמוך, חמישה קיבלו מינון בינוני וחמישה נוספים קיבלו טיפול במינון גבוה. שני ילדים, שטופלו ב-CHOP בהנהגתו של תומס ס. אלמן, MD, קיבלו טיפול במינון בינוני.
"המטופלים שלנו הם הילדים העיוורים המולדים הראשונים שטופלו בעריכה גנטית, אשר שיפרה משמעותית את ראיית היום שלהם. תקוותנו היא שהמחקר יסלול את הדרך לטיפולים בילדים צעירים יותר עם מצבים דומים ולשיפורים נוספים בראייה", אמר. אלמן, פרופסור המחקר של אירן היינץ-ג'ון וג'ון להפורט ברפואת עיניים בפן רפואה עם מכון העיניים Scheie ורופא עיניים לילדים ב-CHOP ששימש כחוקר ראשי באתר ומחבר שותף במחקר. "ניסוי זה מהווה נקודת ציון בטיפול במחלות גנטיות, בעיוורון גנטי ספציפי, על ידי הצעת טיפול אלטרנטיבי חשוב, כאשר צורות מסורתיות של ריפוי גנטי, כגון הגדלת גנים, אינן אופציה".
המשתתפים היו במעקב כל שלושה חודשים במשך שנה, ולאחר מכן עקבו בתדירות נמוכה יותר במשך שנתיים נוספות. בביקורים, הם היו עוברים סדרה של בדיקות סרום וראייה כדי לבחון מדדי בטיחות ויעילות.
בנובמבר 2022, עדיטאס השהתה את ההרשמה לניסוי BRILLIANCE. פירס ועמיתיו בוחנים עבודה עם שותפים מסחריים אחרים לביצוע ניסויים נוספים, בשיתוף עם Editas. החוקרים מקווים שמחקרים עתידיים יוכלו לבחון מינון אידיאלי, האם השפעת הטיפול בולטת יותר בקבוצות גיל מסוימות כמו חולים צעירים יותר, ולכלול נקודות קצה מעודנות למדידת ההשפעות של שיפור תפקוד החרוט על פעילויות חיי היומיום.
