מדענים במכון לטלטון בסן רפאלה לטיפול גנטי (SR-TIGET), מילאנו, מצאו כי עריכת גנים באמצעות CRISPR-CAS9 בשילוב עם וקטורי AAV6 יכולה לעורר תגובות דמויי דם ודמויי דם בתאי גזע בדם, תוך פגיעה ביכולתם לטווח הארוך לחזות את מערכת הדם. המחקר, שפורסם ב דיווחי תאים רפואייםמתווה אסטרטגיות חדשות להתגברות על מכשול זה, ומשפרות הן את הבטיחות והיעילות של טיפולים מבוססי עריכת גנים להפרעות בדם בירושה.
את המחקר הוביל ד"ר רפאלה די מיקקו, מנהיג הקבוצה ב- SR-Tiget, חוקר קרן תאי STEM של ניו יורק רוברטסון ופרופסור חבר בבית הספר ללימודים מתקדמים (IUSS) של פאביה, בשיתוף עם פרופסור לואיג'י נלדי, מנהל SR-Tiget, וכמה שותפי מחקר אירופיים.
לחשוף את ההזדקנות כאתגר נסתר בעריכת גניםו
עריכת גנים מבוססת הומולוגיה (HDR) מבוססת הומולוגיה בגזע המטופואיטי ותאי אבות (HSPCS) מבטיחה הבטחה רבה לטיפול במחלות דם גנטיות. למרות התקדמות משמעותית בעריכת גנים מבוססי HDR, תרגום גישות אלה לטיפולים קליניים בטוחים ויעילים עבור חולים נותר אתגר מרכזי. בעוד שהטכנולוגיה מציגה פוטנציאל חזק במסגרות מעבדה, השגת תוצאות אמינות ועמידות בתאי גזע המטופואטיים אנושיים – מבלי לפגוע בתפקודם – אכן הוכיחה את עצמה קשה. צוות DI MICCO ב- SR-TIGET גילה כי עריכת CRISPR-CAS9, במיוחד בעת שימוש בווקטורי AAV6 כדי לספק את תבנית התיקון, מפעילה תגובה חזקה של נזק ל- DNA (DDR) ואותות דלקתיים המונעים על ידי P53 ו- IL-1/NF-κB.
מצאנו כי חלק של תאי גזע המטופואטיים שנערכו גנים מראים סימנים של הזדקנות מוקדמת. זה מצמצם את יכולתם לחדש את תאי הדם לאחר ההשתלה, מה שיכול להגביל את ההצלחה לטווח הארוך ואת התועלת הטיפולית של טיפול גנטי. "
ד"ר רפאלה די מיקו, מנהיג קבוצתי ב- SR-TIGET
הופתענו מהתמדה של תכונות דמויי סדירות אפילו חודשים לאחר ההשתלה ", אומרת ד"ר אנסטסיה קונטי, המחברת הראשונה של המחקר ומובילה בפרויקט במעבדה של ד"ר די מיקו." הממצאים שלנו מראים שתאי גזע ישמרו על 'זיכרון' של תהליך ההנדסה הגנטית. תופעות לוואי אלה אינן רק תגובות לחץ חולפות-הן יכולות להוביל ללקות מתמשכות בתפקוד תאי הגזע.
הפחתת זריזות לביצועים מעולים של תאים מהונדסים גנטית:
כדי לנטרל השפעה שלילית זו, החוקרים בדקו שתי אסטרטגיות משלימות: עיכוב p53 חולף ושימוש בחומרים אנטי דלקתיים, ובמיוחד אנקינרה-אנטגוניסט קולטן IL-1 מאושר קלינית.
"שניהם מתקרבים באופן משמעותי הפחיתו את סמני ההזדקנות ב- HSPCs ערוכים ושיפרו את יכולתם לחדש מערכת דם בריאה ומגוונת במודלים פרה -קליניים. חשוב לציין כי אנאקינרה הפחיתה גם אירועים גנוטוקסיים פוטנציאליים, כמו מחיקות ותרגום גדול, מה שמרמז על פרופיל בטוח יותר בהשוואה לעיכוב p53 בלבד" אומר ד"ר קונטי.
"המחקר שלנו מראה כי אפנון התגובה הדלקתית והקשורה של התבססה במהלך עריכת גנים יכולה לשמר את הכושר של תאי גזע המטו-פואטיים ערוכים ולאפשר יותר יציבים ופוליקלוניים-המטופואטיים שיחזרו מחדש של אמצע הגנים המבוססים על תאי דם. חשוב במיוחד למחלות הדורשות תיקון ארוך טווח ותאי תאי גזע, כמו תסמונת חיסון או תסמונות אי כישלון מח עצם "מסכמת ד"ר די מיקו.
מחקר פורץ דרך זה נערך במעבדת די מיקו עם תמיכה של מועצת המחקר האירופית (ERC), מועצת החדשנות האירופית (X-Pand) וקרן תאי הגזע של ניו יורק. עם היסטוריה ארוכת שנים של טכנולוגיות לטיפול בגנים חלוציות, SR-TIGET ממשיכה להוביל מאמצים בינלאומיים למיטוב טיפולים מבוססי CRISPR לתרגום קליני בטוח.
