מחקר חדש חושף כיצד ההשפעה המשולבת של משקעי עמילואיד-β וטאו משנה את דפוסי פעילות המוח אצל מבוגרים, ומספקת תובנות מפתח לגבי התקדמות מוקדמת של מחלת האלצהיימר.
מחקר: קשר סינרגטי של פתולוגיה של Aβ ו-tau עם נוירופיזיולוגיה של קליפת המוח וירידה קוגניטיבית במבוגרים א-סימפטומטיים. קרדיט תמונה: חואן גארטנר / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מדעי המוח בטבעקבוצת חוקרים חקרה כיצד משקעים מוקדמים של עמילואיד-β (Aβ) וטאו משפיעים באופן סינרגיסטי על נוירופיזיולוגיה של קליפת המוח ועל ירידה קוגניטיבית בקרב מבוגרים ללא פגיעה קוגניטיבית עם היסטוריה משפחתית של מחלת אלצהיימר (AD) (הפרעה מוחית הגורמת לאובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית) .
רֶקַע
AD מתפתחת בהדרגה, כאשר רובדי Aβ מובילים תחילה את הנוירונים למצב היפראקטיבי, בעוד שקביעות טאו מובילות בהדרגה להפחתת הפעילות הנוירונית ולחוסר תפקוד קוגניטיבי. משקעי Aβ מתחילים בדרך כלל באזורי קליפת המוח עם פעילות בסיס גבוהה, ומתפשטים לאורך זמן. הפתולוגיה של טאו עוקבת אחר מסלול צפוי, המופיע לראשונה בקליפת המוח האנטורינאלית לפני התפשטות לאזורי מוח אחרים, מה שתורם להיפואקטיביות בשלב מאוחר יותר.
יחד, Aβ וטאו מובילים לאובדן סינפטי, ניוון מוח ובסופו של דבר ירידה קוגניטיבית. מודלים של בעלי חיים מצביעים על כך שהאפקט הדו-צדדי הזה, שבו Aβ גורם להיפראקטיביות, וטאו מדכא אותה, זקוק למחקר נוסף כדי להבהיר כיצד תהליכים אלה מתקשרים כדי להניע חוסר תפקוד עצבי וירידה קוגניטיבית.
לגבי המחקר
משתתפי ה-PRe-symptomatic Evaluation of Experimental or New Treatments for Alzheimer's Disease (PREVENT-AD) היו אנשים בגיל העמידה ומעלה עם סיכון משפחתי מוגבר ל-AD ספורדית, המוגדר על ידי כך שלפחות הורה אחד או אחים מרובים נפגעו.
כדי להיכלל במחקר, המשתתפים היו צריכים לעמוד במספר קריטריונים: הם נדרשו להיות בני 60 ומעלה (או 55-59 אם גילם היה צעיר ב-15 שנים מגיל קרוב משפחתם שנפגע לראשונה בהופעת הדמנציה), אין להם היסטוריה של הפרעות נוירולוגיות או פסיכיאטריות עיקריות, ולהפגין תפקוד קוגניטיבי תקין.
התפקוד הקוגניטיבי הוערך באמצעות כלים סטנדרטיים כמו ההערכה הקוגניטיבית של מונטריאול (ציון ≥ 26) וסולם הדירוג של דמנציה קלינית (ציון 0). בזמן הפגישות של מגנטו-אנצפלוגרפיה (MEG)-Positron Emission Tomography (PET), המשתתפים היו צריכים גם ציון של ≥ 24 בבחינת המיני-מנטל מצב כדי להבטיח תקינות קוגניטיבית.
המחקר שלף נתונים מ-124 משתתפי PREVENT-AD, שכולם עברו הדמיית Aβ ו-tau PET ו-MEG למדידת פעילות מוחית במצב מנוחה. עקב בעיות באיכות הנתונים, המשתתפים לא נכללו, והמדגם הסופי כלל 104 משתתפים. היבט בולט של מחקר זה הוא השימוש שלו בהדמיית MEG ו-PET מתקדמים כדי למפות הן שינויים נוירופיזיולוגיים והן התפשטות פתולוגיית החלבון על פני אזורי מוח. כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת, והפרוטוקולים עמדו בהנחיות האתיות של הצהרת הלסינקי.
תוצאות המחקר
כדי להשוות פעילות נוירופיזיולוגית של קליפת המוח של מוח שלם, נעשה שימוש באנליזה של שיתופיות (ANCOVAs) על פני שלוש תת-קבוצות המוגדרות ב-PET: (1) אנשים ללא פתולוגיה של Aβ או טאו (Aβ-/Tau-), (2) אלה עם Aβ גלובלי גבוה אך ללא טאו (Aβ+/Tau−), ו-(3) אלה עם Aβ גבוה וגם טאו (Aβ+/Tau+).
משתתפים עם רמות גבוהות יותר של Aβ וטאו הפגינו פעילות מוגברת של גל איטי (רצועות דלתא-תטא), אופיינית להאטה נוירו-פיזיולוגית מונעת על ידי טאו, ופעילות מופחתת של גלים מהירים (רצועות אלפא-ביתא), המוגברת בדרך כלל על ידי Aβ מונעת. היפראקטיביות. ממצא זה מצביע על כך שפתולוגיה של טאו ממתנת את ההשפעות של Aβ, ומעבירה את הפעילות ממצב היפראקטיבי למצב היפואקטיבי. הבדלים סטטיסטיים היו משמעותיים עבור פסי דלתא ואלפא, גם לאחר הסרת חריגים.
בהתחשב בחוסר האיזון בגודל המדגם והמגבלות של שימוש בחיתוך חיוביות, הופעלו מודלים של אפקטים מעורבים ליניאריים מקוננים (LME) כדי להסביר את השונות האזורית בפעילות Aβ, tau ונוירופיזיולוגית. שקיעת Aβ הייתה קשורה מאוד לפעילות מוגברת בתדר מהיר (עלייה בפס אלפא וירידה בפס דלתא), אך השפעה זו הופחתה באופן משמעותי ככל שרמות הטאו עלו, מה שמצביע על אינטראקציה סינרגטית בין שתי הפתולוגיות. רמות טאו גבוהות יותר העבירו את הפעילות הנוירופיזיולוגית לעבר תדרים איטיים יותר.
התוצאות היו עקביות כאשר הטאו הוערך על פני קבוצה רחבה יותר של אזורים זמניים (meta-ROI), והסרת קליפת המוח האנטורינאלית מה-ROI לא שינתה את הממצאים. באופן מכריע, השינוי בפעילות בתיווך טאו מייצג מעבר ממצב ראשוני של היפראקטיביות הנגרמת על ידי Aβ לשלב מאוחר יותר של האטה הנגרמת על ידי טאו.
כדי להעריך את הקשר בין שינויים נוירופיזיולוגיים לתוצאות קוגניטיביות, נתונים קוגניטיביים אורכיים נותחו באמצעות הסוללה הניתנת לחזרה להערכת מצב נוירופסיכולוגי (RBANS).
משתתפים עם רמות גבוהות של Aβ וטאו חוו ירידות גדולות יותר בציוני הקשב והזיכרון, מה שתומך עוד יותר בהשערה כי טאו מאיץ הידרדרות קוגניטיבית בנוכחות Aβ. השפעה ממתנת חזקה יותר של טאו על הקשר Aβ-נוירופיזיולוגיה הייתה קשורה לירידה קוגניטיבית תלולה יותר, במיוחד בקשב.
תוצאות אלו שוכפלו באמצעות המטא-ROI הטמפורלי במקום ה-entorhinal cortex tau, מה שתמכו בחוסנות הממצאים.
לבסוף, המחקר בדק האם השינויים הנוירופיזיולוגיים שנצפו יכולים לחזות שלבי מחלה מאוחרים יותר, במיוחד אצל אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) וסבירות ל-AD.
ההשפעות האינטראקטיביות של Aβ ו-tau על פעילות רצועת אלפא במשתתפים אסימפטומטיים תואמו לתצפיות עצמאיות של אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל (MCI) ו-AD סביר, מה שמצביע על כך ששינויים מוקדמים אלה הקשורים לפרוטונופתיה יכולים לשמש סמנים מנבאים להתקדמות המחלה.
ממצא זה מדגיש את הפוטנציאל לזיהוי אנשים בסיכון בהתבסס על דפוסים נוירופיזיולוגיים מוקדמים לפני הופעת תסמינים קליניים.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה מדווח על ההשפעות הסינרגטיות של פתולוגיה מוקדמת של Aβ ו-tau על פעילות נוירופיזיולוגית קליפת המוח אצל אנשים אסימפטומטיים עם היסטוריה משפחתית של AD ספורדית. באמצעות הדמיית MEG ו-PET, הממצאים חושפים כי משקעי Aβ גורמים בתחילה לעלייה בפעילות נוירופיזיולוגית בתדר מהיר, בעוד שהצטברות טאו מסיטה פעילות זו לתדרים איטיים יותר. שינוי זה מתאים לירידה קוגניטיבית בקשב ובזיכרון.
תצפיות אלו תומכות בהשערה ש-Aβ ו-tau מקיימים אינטראקציה דינמית כדי להשפיע באופן דיפרנציאלי על הפעילות העצבית לאורך התקדמות ה-AD, ומציעות תובנות חשובות למחקר עתידי של נוירופיזיולוגיה הקשורה ל-AD וסמנים ביולוגיים פוטנציאליים.
