Ferroptosis, מנגנון מוות מוסדר של תאים, מתגלה כמטרה מבטיחה לטיפול בסרטן. התהליך מתווך על ידי פעילותו של חלבון ACYL-COA Synthetase בן משפחה 4 (ACSL4). מחקר זה מתמקד בתפקידו של חלבון ארגינין מתילטרנספרז 5 (PRMT5), הידוע בקידום היבטים שונים של התקדמות הגידול בוויסות מסלול ACSL4 של קרצינומה של תאי הכליות (RCC). מחקר זה יכול לעזור בשיפור היעילות הטיפולית של אימונותרפיה בטיפול ב- RCC.
פרופטוזיס הוא מנגנון מוות מוות על ידי תאים שהוסדר לאחרונה, הכולל קרע של הממברנה החיצונית של התמוטטות התא והמיטוכונדריה. המנגנון כרוך בפרוקסידציה של שומנים, תהליך השפלה של שומנים שהוא המרכיב העיקרי בקרום התא. התהליך תלוי בהצטברות ברזל. עבודות מחקר אחרונות מראות כי היא ממלאת תפקיד מרכזי בדיכוי הגידול, ובכך מספקת הזדמנויות חדשות לטיפול בסרטן.
קרצינומה של תאי כליות (RCC) היא הסוג הנפוץ ביותר של סרטן כליות בקרב מבוגרים, המהווה 85% מהמקרים. אפשרויות הטיפול לסוג מסוים זה של סרטן עדיין מוגבלות והחוקרים בוחנים יעדים אבחוניים וטיפוליים יעילים עבור RCC. הבנת האופן בו מסלול פרופטוזיס מוסדר ב- RCC יכולה לסייע בפיתוח אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית לטיפול ב- RCC. מחקרים קודמים קבעו את תפקידו של בן משפחה Acyl-CoA סינתז 4 4 (ACSL4) חלבון בתיווך מנגנון מוות זה של תאים. החלבון נקשר לחומצות שומן רב -בלתי -רוויות, משלב אותם בשכבה הדו -שכבית הפוספוליפידית של קרום התא ומניע את תהליך הפרופטוזיס.
חלבון ארגינין מתילטרנספרז 5 (PRMT5) הוא חלבון נוסף המעניין המעורב בהתקדמות הגידול ב- RCC. PRMT5 מווסת מתילציה, תהליך ביוכימי בו מתווספת קבוצת מתיל למולקולה, כמו DNA, RNA או חלבונים.
במחקר זה, צוות מחקר בראשותו של ד"ר מנג ג'אנג ממכון הסרטן, האוניברסיטה הרפואית שוז'ו, סין, החליט להבין את תפקידם של PRMT5 ו- ACSL4 בוויסות פרופטוזיס של RCC.
עבודות המחקר האחרונות שלנו חשפו כי מתילציה בתיווך PRMT5 של ALKBH5, חלבון המעורב במטבוליזם RNA, מוביל לבריחה חיסונית בסרטן המעי הגס. רצינו להבין כיצד PRMT5 משפיע על התקדמות RCC ואם זה משפיע על תהליך פרופטוזיס ב- RCC על ידי ויסות מתילציה ACSL4. "
ד"ר מנג ג'אנג, מכון סרטן, האוניברסיטה הרפואית של שוז'ו
המחקר פורסם באופן מקוון בכרך 8 של כתב העת מֶחקָר ב- 01 באוגוסט 2025.
החוקרים השתמשו בקו תאי סרטן הכליה כדי לבצע מחקר זה. הקבוצה גם סיננה סביב 765 תרכובות אפיגנטיות כדי לזהות את הרגולטורים החדשים המעורבים בפרופטוזיס של תאי סרטן הכליה. מבחנים שונים נערכו כדי לחקור את כדאיות התאים, ביטוי חלבון ויסות מסלול פרופטוזיס. דגימות חולים נותחו כדי להבין את פרוגנוזה של RCC. כמו כן נערכו כמה מחקרים מבוססי מודל בעלי חיים כדי להבין את ההשלכות הקליניות של הממצאים.
המחקר גילה כי PRMT5 מווסת את המתילציה של ACSL4ו "ל- ACSL4 יש ארגינין, חומצת אמינו בסיסית ב- 549ה מַצָב. PRMT5 מווסת את המתילציה של ACSL4 במצב זה, " מסביר ד"ר ג'אנג. דימתילציה של הארגינין, תהליך בו מתווספות שתי קבוצות מתיל, מערער את חלבון ACSL4. ה- ACSL4 המתילציה (MER549-ACSL4) נקשר ל- UBR5, חלבון המעורב בהשפלת חלבון.
מכיוון ש- ACSL4 מקדם פרופטוזיס, השפלתו הופכת את הכליה לבטל תאים עמידים בפני פרופטוזיס. "רצינו להבין כיצד PRMT5 משפיע על תהליך פרופטוזיס. עיכבנו את הביטוי של PRMT5 בתאי הסרטן והבחינו בגידול בפרופטוזיס," הזכיר את ד"ר ג'אנג, בזמן שדיבר על תפקידו של PRMT5. לפיכך, PRMT5 גורם להתנגדות לפרופטוזיס בתאי סרטן הכליה, מה שמגדיל את הכדאיות שלהם.
פרופטוזיס מחזק את ההשפעה נגד נוגדנים של טיפולים חיסוניים. כאשר נעצרה PRMT5, החוקרים הבחינו בגובה בתהליך פרופטוזיס והשפעה משופרת של טיפול אימונותרפי. בנוסף, צוות המחקר זיהה מעכב PRMT5 בשם GSK3326595 שיכול לתפקד כחומר נוגד -גידול חדשני. לשילוב חומר נוגד-גידול חדש שזוהה עם חסימת Death-1 מתוכנת יכול להיות בעל השלכות טיפוליות פוטנציאליות.
אסטרטגיות טיפוליות משולבות, לרוב הכרוכות ביישום בו זמנית של שתי אופני טיפול או יותר, משמשות יותר ויותר כדי לשפר את היעילות הטיפולית ולהתגבר על ההתנגדות במחלות שונות. ב- RCC ניתן להציג עיכוב PRMT5 יחד עם אסטרטגיות אימונותרפיה לרגישות לתאי ה- RCC לפרופטוזיס ולשפר את יעילות הטיפול. יש צורך במחקר נוסף ומחקרים קליניים כדי להעריך את הבטיחות והיעילות של טיפול משולב זה.
