עיכוב ממוקד של חלבון "ג'אמר אותות" עשוי לשפר את האופן בו הגידולים מגיבים לאימונותרפיה. פורסם היום ב טֶבַעמחקר חדש מדגים כיצד תאים סרטניים מסוימים משתמשים בערוץ האניון 2 התלוי במתח החלבון (VDAC2) כמו ג'אמר אות כדי למנוע את התקשורת של מערכות נגד סרטן של הגוף עם מערכת החיסון. המחקר חושף גם את התפקיד המרכזי הבלתי צפוי אותו מיטוכונדריה, אברונים סלולריים המעורבים בייצור אנרגיה, משחקים בתקשורת נגד סרטן ותקשורת חיסונית זו. הוכחת עקרון זו מבית החולים לחקר ילדים בסנט ג'וד עשויה להנחות אימונותרפיה עתידית לסוגי סרטן שעד כה עמידים ברובם לטיפולים כאלה, כולל גידולים מוצקים לילדים.
גידולים מוצקים מוצלחים מוצאים דרכים לעקוף או להסתתר ממערכת החיסון, ומגבילים את השפעות האימונותרפיות. אצל אדם בריא, תאי T מוצאים תאים סרטניים ומשחררים את החלבון אינטרפרון-גמא, ציטוקין חזק המפסיק את צמיחת הגידול. עם זאת, לאינטרפרון-גמא יש השפעות מוגבלות על הריגת ישירות של גידולים בסוגי סרטן רבים, מה שפוגע בטיפולים נגד סרטן. מדעני סנט ג'וד הראו כי VDAC2 כדי להתגבר על ההשפעות הללו של אינטרפרון-גמא. הסרת VDAC2 בנוכחות אינטרפרון-גמא הגבירה ישירות את המוות של תאי סרטן והפכה את הגידולים לדלקתיים יותר, ובכך הופך את הגידולים לפגיעים יותר לסוגים שונים של אימונותרפיה. ממצאים אלה מספקים עדויות להתפתחות טיפולית עתידית עבור מעכבי חלבונים כמו VDAC2 בעלי תפקידי הגנה כפולים לפגיעה במוות של תאי הגידול וחיווט דלקתי של תאי סרטן.
למרות הפוטנציאל המרפא של אימונותרפיה, חולים רבים עדיין אינם מגיבים לכך. גילינו דרך חזקה מאוד לאפשר לסרטן להיות מגיבים יותר לתאי T ולחיסוני -אימונותרפיה על ידי מיקוד לחלבונים עם תפקידי הגנה כפולים בגידול. "
הונגבו צ'י, דוקטורט, סופר מקביל, מחלקת האימונולוגיה הקדוש
כדי לזהות את החלבונים האחראים ביותר לסייע לגידולים להתנגד לחיסון, החוקרים השתמשו במסכי CRISPR-CAS9 כדי למקד לגנים הקשורים למטבוליזם בתאי סרטן. לאחר מכן הם חשפו את אותם תאי סרטן שהשתנו לטיפול בתאי אינטרפרון-גמא או תאי T כדי למצוא אילו היעדרות גנים הפחיתה את צמיחת הגידול או קידמו את הריגתם. באמצעות מסכים אלה, הסרת VDAC2 מהגידולים הייתה השפעה עמוקה, והגדילה באופן דרסטי את הרגישות לאימונותרפיות במודלים של עכברים עמידים בעבר של סרטן העור, המעי הגס והכבד.
VDAC2 'JAMS' קוראת לגידולים ומחוצה לה
עם התוצאות הראשוניות הללו, החוקרים בדקו כיצד VDAC2 מגן על גידולים עמידים. הם הראו ש- VDAC2 יכול להתנהג כמו ג'אמר טלפוני סלולרי. זה מונע מתאי הגידול לקבל שיחות ולשלוח שיחות למערכת החיסון. עם זאת, כאשר המדענים הסירו את VDAC2, תאי הגידול קיבלו טוב יותר את השיחות מאינטרפרון-גמא המיוצרת על ידי תאי T, מה שגרם לתאי הגידול להפעיל מסלולי מוות של תאים. שיחות שקיבלו אלה גם אפשרו לתאי הגידול להפעיל מסלולי איתות "מולדים" מהיר. באופן ספציפי, מיקוד VDAC2 גרם לתאי הגידול לשחרר מולקולות דלקתיות הנקראות אינטרפרונים מסוג I, ששלחו שיחות מתאי הגידול למערכת החיסון הסתגלות, בדומה למערכת החיסון המולדת מתווכת תגובות חיסוניות מוקדמות לזיהומים.
"בדרך כלל, אינטרפרונים מסוג I מיוצרים כחלק ממערכת החיסון המולדת המוקדמת ופועלים לפני תאי החיסון ההסתגלות, כמו תאי T," אמר הסופר הראשון הראשון, רנקיאנג סאן, דוקטורט, מחלקת האימונולוגיה של סנט ג'וד. "היינו נרגשים והופתענו לגלות שתהליך זה יכול לעבוד הפוך, שכן תאי T, באמצעות אינטרפרון-גמא, הובילו לעלייה בהפעלה חיסונית דמוית מולדת בתאי סרטן שהובילו אז להשפעות אנטי-סרטן יותר. תצפיות אלה עשויות לעזור לנו למצוא דרכים חדשות לשיפור אימונותרפיה."
תפקיד בלתי צפוי למיטוכונדריה, 'כוח הכוח של התא'
באופן בלתי צפוי, האות הקלוע בתוך תאי סרטן הגיע ממיטוכונדריה, שיש לו DNA ייחודי משלו. כעוצמה סלולרית, מיטוכונדריה מתאמת אותות צמיחה ומוות הקשורים לייצור אנרגיה. כאשר תאי סרטן חסרים VDAC2, אינטרפרון-גמא יכולה לשבור מיטוכונדריה פתוחה, ולגרום להם לשחרר את ה- DNA הייחודי שלהם ולהפעיל את ייצור האינטרפרון מסוג I. אותו DNA מיטוכונדריאלי הפעיל חיישני DNA מיוחדים, איתות CGAS – סטינג. המיטוכונדריה שחררה גם את המולקולה ציטוכרום C, המפעילה ישירות מסלולי מוות של תאים, מה שגורם לתאי גידול מסוימים להשמדה עצמית.
"הראינו שהמיטוכונדריה חשובים הרבה יותר בחסינות נגד גידולים ממה שחשבו בעבר", אמר הסופר הראשון של סוג'ינג יואן, דוקטורט, המחלקה לאימונולוגיה של סנט ג'וד. "זה פותח דרכים חדשות לחוקרים לשנות את התפקוד המיטוכונדריאלי בגידולים כדי להפוך אותם לפגיעים יותר לחיסון וטיפולים אחרים."
כרגע לא קיימות תרופות לעיכוב VDAC2 באופן ספציפי. עם זאת, המחקר מספק תובנה שעלולה להוביל למעכבים של VDAC2 או חלקים ממסלול האיתות שלו. זה משמש גם הוכחת עקרון למיקוד חלבוני ג'אמר אות אלה.
"חשפנו נושא חדש ביעדי תרופות פוטנציאליים בגידולים", אמר צ'י. "מיקוד למולקולות איתות המגנות על תאי הגידול בדרכים מרובות, כמו מניעת דלקת ומוות תאים במקרה של VDAC2, הוא כיוון מרגש לחקור להתערבות טיפולית על ידי הפיכת הגידולים למגיבים יותר לתאי T ולשפר את יעילות החיסון."
