Search
עובדי בריאות בקהילה דוגלים באוריינות גנטית למיעוטים

עותק אחד של הגרסה של קרייסטצ'רץ' עשוי להעניק הגנה מפני מחלת אלצהיימר משפחתית

סיפור מדעי שהתחיל בתגלית אצל מטופל יוצא דופן אחד בלבד מתקדם כעת. בשנת 2019, צוות בינלאומי שכלל חוקרים משני בתי חולים של מאס גנרל בריגהם -; Mass Eye and Ear ובית החולים הכללי של מסצ'וסטס (MGH)-; דיווחה על מקרה של מטופלת שלא פיתחה ליקוי קוגניטיבי עד שנות ה-70 המאוחרות לחייה, למרות היותה חלק ממשפחה בסיכון גנטי גבוה במיוחד לפתח מחלת אלצהיימר בתחילת הדרך. בנוסף לגרסה הגנטית הגורמת לצורה אוטוזומלית דומיננטית של מחלת אלצהיימר, לאישה היו שני עותקים של גרסה נדירה של הגן APOE3, הנקראת Christchurch (APOE3Ch). כעת, צוות המחקר מדווח על 27 בני משפחה נוספים שנושאים רק עותק אחד של הגרסה וחוו התפרצות מחלה מאוחרת. המחקר, שפורסם ב כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד, מייצגת את העדות הראשונה לכך שיש עותק אחד של וריאנט קרייסטצ'רץ' עשוי להעניק רמה מסוימת של הגנה מפני מחלת אלצהיימר אוטוזומלית דומיננטית, גם אם בולטת פחות בהשוואה כאשר קיימים שני עותקים. לממצאים יש השלכות חשובות על פיתוח תרופות, מה שמצביע על ההשפעות הפוטנציאליות של התמקדות במסלול גנטי זה.

כקלינאית, אני מאוד מעודד מהממצאים שלנו, שכן הם מצביעים על הפוטנציאל לעיכוב ירידה קוגניטיבית ודמנציה אצל אנשים מבוגרים. כעת עלינו למנף את הידע החדש הזה כדי לפתח טיפולים יעילים למניעת דמנציה. כמדען מוח, אני נפעם מהממצאים שלנו מכיוון שהם מדגישים את הקשר המורכב בין APOE למוטציה דטרמיניסטית למחלת אלצהיימר, מה שעלול לסלול את הדרך לגישות טיפול חדשניות למחלת אלצהיימר, כולל מיקוד למסלולים הקשורים ל-APOE.

יעל ת. קווירוז, דוקטורט, מחבר ראשון שותף, נוירופסיכולוג קליני וחוקר הדמיית עצב ומנהל המעבדה לדימציה משפחתית לדמנציה במחלקות לפסיכיאטריה ונוירולוגיה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס

קווירוז והצוות שלה ב-MGH ומחבר המחקר הבכיר ג'וזף ארבולדה-ולסקז, MD, PhD, של Mass Eye and Ear, עבדו עם עמיתיהם בקולומביה כחלק ממחקר הסמנים הביולוגיים של MGH Colombia-Boston (COLBOS) כדי לבחון בני משפחה של קרובי המשפחה הידועים הגדולים בעולם עם וריאנט גנטי הנקרא המוטציה "Paisa" (Presenilin-1 E280A). מוטציית ה-Paisa היא וריאנט אוטוזומלי דומיננטי, כלומר, די בהורשה של עותק אחד בלבד של הגן שעבר מוטציה מהורה כדי לגרום למצב גנטי. המשפחה מורכבת מכ-6,000 קרובי דם, וכ-1,200 נושאים את הגרסה. נשאים של וריאנט Paisa זה מיועדים לפתח מחלת אלצהיימר; רובם מפתחים ליקוי קוגניטיבי קל בשנות ה-40 לחייהם, דמנציה בשנות ה-50 לחייהם, ומתים מסיבוכים של דמנציה בשנות ה-60 לחייהם. פרנסיסקו לופרה, MD, מנהל ה-Grupo de Neurociencias de Antioquia במדיין, קולומביה, ושותף בכיר למחבר של NEJM נייר, הוא הנוירולוג שגילה את המשפחה הזו ועוקב אחריה ב-40 השנים האחרונות.

בנוסף לדיווח המקרה של 2019 על בן משפחה עם שני עותקים של הגרסה של קרייסטצ'רץ', מחקרים מולקולריים הוסיפו ראיות ביולוגיות נוספות לכך שהגרסה יכולה לשחק תפקיד מגן. בשנת 2023, צוות המחקר זיהה "וריאנט גן חוסן" נוסף בשם רילין-קולבוס שנראה כי מעכב את הופעת התסמינים אצל בני משפחה אחרים. המחקר החדש ב NEJM מדווח על קבוצה גדולה יותר של אנשים ממשפחה זו הנושאים עותק של הגרסה של קרייסטצ'רץ'.

"המחקר המקורי שלנו אמר לנו שהגנה אפשרית, וזו הייתה תובנה חשובה. אבל אם אדם צריך שני עותקים של וריאנט גנטי נדיר, זה מסתכם רק במזל", אמר מחבר בכיר ג'וזף פ. ארבולדה-ולסקז , MD, PhD, מדען עמית ב- Mass Eye and Ear. "המחקר החדש שלנו משמעותי מכיוון שהוא מגביר את הביטחון שלנו שהמטרה הזו היא לא רק מגנה, אלא ניתנת לסמים. אנחנו חושבים שטיפולים בהשראת בני אדם מוגנים נוטים הרבה יותר לעבוד ולהיות בטוחים יותר".

צוות המחקר העריך 1,077 צאצאים של המשפחה הקולומביאנית. הם זיהו 27 בני משפחה שנשאו גם מוטציית Paisa וגם עותק אחד של הגרסה של קרייסטצ'רץ'. בממוצע, בני משפחה אלה החלו להראות סימנים של פגיעה קוגניטיבית בגיל 52, בהשוואה לקבוצה מתאימה של בני משפחה שלא היו להם את הווריאציה, שהחלו להראות סימנים בגיל 47. בני המשפחה הראו גם סימנים של דמנציה ארבע שנים לאחר מכן מאלה שלא נשאו את הגרסה.

לשניים מהאנשים הללו בוצעו הדמיית מוח תפקודית. סריקות הראו רמות נמוכות יותר של טאו ופעילות מטבולית השתמרה באזורים המעורבים בדרך כלל במחלת אלצהיימר, אפילו בנוכחות פלאק עמילואיד -; חלבונים הנחשבים לסימן היכר של מחלת האלצהיימר. הצוות גם ניתח דגימות נתיחה מארבעה נפטרים שהראו פחות פתולוגיה בכלי הדם, מאפיין שנראה חשוב להשפעות המגן של APOE3 Christchurch.

המחברים מציינים שהמחקר שלהם הוגבל למספר קטן יחסית של אנשים הנושאים את גרסאות Paisa ו-Christchurch כאחד, ולמשפחה יחידה ומורחבת. הם כותבים כי מחקרים נוספים הכוללים דגימות גדולות יותר ומגוונות יותר מבחינה אתנית של מחלת אלצהיימר עשויים לשפוך אור נוסף על ההשפעה המגנה של וריאנט קרייסטצ'רץ' ולעזור לקבוע אם ממצאים מהמשפחה בקולומביה יכולים לתרגם לתגליות רלוונטיות לטיפול בצורות ספורדיות של מחלת אלצהיימר.

"כצעד הבא, אנו מתמקדים כעת בשיפור ההבנה שלנו לגבי החוסן המוחי בקרב בני המשפחה הנותרים הנושאים עותק אחד של הגרסה של קרייסטצ'רץ'. זה כולל ביצוע סריקות MRI מבניות ותפקודיות והערכות קוגניטיביות, כמו גם ניתוח דגימות דם להעריך את פרופילי החלבון והסמנים הביולוגיים שלהם", אמר קווירוז. "המחויבות הבלתי מעורערת למחקר שהראו החולים הקולומביאנים שלנו עם אלצהיימר אוטוזומלית דומיננטית ובני משפחותיהם הייתה הכרחית כדי להפוך את המחקר הזה לאפשרי ולאפשר לנו להמשיך לפעול לקראת התערבויות למחלה ההרסנית הזו".

דילוג לתוכן