סרטן הלבלב מונע על ידי חיבורים למערכת העצבים. מדווחים על ידי מדענים מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ) והמכון היידלברג לטכנולוגיית תאי גזע ורפואה ניסיונית (HI-STEM) בפרסום הנוכחי שלהם טֶבַעו הצוות גילה שהגידול מתכנת מחדש באופן ספציפי את הנוירונים לטובתו. בעכברים, חסימת תפקוד העצב עיכבה את צמיחת הסרטן והגבירה את הרגישות של תאי הגידול לכימותרפיות ואימונותרפיות מסוימות.
במשך כמה שנים מדענים מגלים אינטראקציות עם מערכת העצבים כמעט בכל סוגי הסרטן שנחקרו, אינטראקציות שבמקרים רבים מקדמים את צמיחת הגידול וההישרדות. זה תקף גם לסרטן הלבלב, השזור ברשת עצבים צפופה. עם זאת, רק סיבי העצבים מתקרבים לגידול, בעוד שגרעיני תאי העצב שוכנים הרחק בחוץ, בגנגליה, מרכזי הביקורת של מערכת העצבים ההיקפית. לכן בעבר לא היה ברור לאילו אינטראקציות מולקולריות הם נכנסים לתאי סרטן.
בשיטה שפותחה לאחרונה, צוות בהובלת אנדראס טרומפ, DKFZ ו- HI-STAM, הצליח כעת לראשונה בבחינת מולקולרית של תאי העצב הן ברקמות בריאות והן בסרטן הלבלב בעכברים.
סרטן הלבלב מתכנת מחדש תאי עצב
בגידולים בלבלב, העצבים מושפעים היטב ובמגע עם מרבית תאי הגידול. באמצעות הניתוח המולקולרי המפורט של הנוירונים האישיים בגידול, החוקרים גילו כי סרטן הלבלב מתכנת מחדש את פעילות הגנים של העצבים לטובתו. הפעילות של גנים רבים מוגברת או נחלשת, וכתוצאה מכך חתימה ספציפית לגידול.
מה שכן, גם לאחר הסרה כירורגית של הגידול הראשוני, מערכת העצבים של הגידול שמרה על תכונותיה לקידום הסרטן: כאשר המדענים הפריעו מחדש לתאי סרטן הלבלב לבעלי החיים שעברו ניתוח, הגידולים המשניים שהתקבלו היו גדולים כפליים מאלה של עכברים שהושתלו בתאי סרטן הלבלב לראשונה.
בנוסף לאינטראקציה הישירה שלהם עם תאי סרטן, תאי עצב משפיעים בפרט על פיברובלסטים של הגידול (CAF-פיברובלסטים הקשורים לסרטן), המהווים חלק גדול ממסת הגידול. הם גם מעוררים לצמוח ולתרום משמעותית לדיכוי ההגנה החיסונית בסביבת הגידול.
עצבים חתוכים – גידולים מתכווצים
כאשר חיבורי העצב הסימפתטיים ללבלב נרתקו או נהרסו בניתוח עם נוירוטוקסינים מיוחדים, צמיחת הגידול נעצרה באופן משמעותי. יחד עם זאת, הפעילות של גנים המקדמים צמיחה בתאי הסרטן כמו גם ב- CAFS פחתה. ב- CAFS, החוקרים צפו בגידול משמעותי בפעילות הגנים הפרו-דלקתיים לאחר שנהרסו העצבים.
ככל הנראה, החיבורים העצביים בסרטן הלבלב מדכאים את הפעילות הפרו-דלקתית של הפיברובלסטים, ובכך מעכבים את ההגנה על הסרטן על ידי תאי חיסון. "
ורה ת'יל, המחברת הראשונה של העיתון
עצבים מנותקים מגבירים את יעילותם של אימונותרפיות
אם להפרעה של קשרי עצבים ככל הנראה יש השפעה דלקתית, IE מפעיל את מערכת החיסון, הדבר יכול להגביר את היעילות של אימונותרפיה עם מעכבי מחסום כביכול (ICI). תרופות בקבוצה זו משחררות באופן מטאפורי את "הבלמים" של מערכת החיסון. עם זאת, הם לא יכולים להילחם בקרצינומות בלבלב בכוחות עצמן: הגידולים נחשבים "קרים" חיסוניים, כלומר תאי ה- T החשובים טיפולית פשוט לא יכולים להגיע לגידול.
כאשר החוקרים חסמו את החיבור העצבי לגידול הלבלב במודל עכבר בעזרת נוירוטוקסין ממוקד, הגידול הפך להיות רגיש שוב למעכב המחסום Nivolumab ומסת הגידול התכווצה לשישית של המסה בבעלי ביקורת. "על ידי חסימת העצבים, הצליחו להמיר גידול קר אימונולוגית לאחד שהיה רגיש לאימונותרפיה", אומר סיימון רנדרס, גם הוא המחבר הראשון של הפרסום, תוך סיכום התוצאה.
עצבים מנותקים בתוספת כימותרפיה: השפעה סינרגיסטית
התרופה NAB-paclitaxel היא מרכיב בכימותרפיה סטנדרטית לסרטן הלבלב. בנוסף לעיכוב חלוקת התאים, זה משפיע גם על עצבים חושיים, וזו הסיבה שנוירופתיה היקפית היא אחת מתופעות הלוואי החמורות הידועות של חומר זה.
הצוות של טרומפ הראה כי תחת מחזורים חוזרים ונשנים של NAB-paclitaxel, סיבי העצבים החושיים בגידול ירדו באופן דרסטי. מסת הגידול פחתה גם כצפוי. נראה כי ההשפעה על עצבים חושיים היא חלק מיעילות התרופה כנגד סרטן הלבלב. עם זאת, סיבי העצב הנותרים שמרו על פעילות הגנים המקודדת לסרטן אפילו בטיפול.
אבל מה קורה כאשר הגידול מנותק לחלוטין מהחיבורים העצביים שלו? החוקרים השיגו זאת על ידי טיפול בעכברים באמצעות NAB-paclitaxel (לחסימת עצבים חושיים) ונוירוטוקסין כדי לכבות את הנוירונים הסימפתטיים. לשילוב זה הייתה השפעה סינרגיסטית והפחיתה את מסת הגידול ביותר מ- 90 אחוזים.
"התוצאה מדגישה כי לשני סוגי תאי העצב יש רלוונטיות תפקודית לצמיחת גידולים", מסבירה ורה ת'יל. "המצור המלא של התקשורת בין עצבים לגידול בשילוב עם כימותרפיה ו/או מעכבי מחסום חיסון הוא גישה מבטיחה למאבק בסרטן הלבלב בצורה יעילה יותר בעתיד. לדוגמא, ניתן להעלות על הדעת את גודל הגידולים לכזו לאחר מכן הם הופכים לכריתה לכריתה, מסכם טרומפ.
מכון היידלברג למחקר תאי גזע ורפואה ניסיונית (Hi-Stem) GGMBH הוקם בשנת 2008 כשותפות ציבורית-פרטית בין DKFZ לקרן דיטמר הופ ומומן על ידי הקרן כבר 15 שנה.
מדוע מחקר בעכברים נחוץ לפרויקט מחקר זה
כדי לחקור אילו סוגים שונים של עצבים היקפיים משפיעים על התפתחות סרטן הלבלב, מערכת העצבים המפותחת לחלוטין של אורגניזם שלם היא חיונית. בנוסף, מטרת העבודה הייתה לבחון את האינטראקציה בין מערכת העצבים לגידול כמטרה פוטנציאלית לגישות טיפוליות חדשות. על מנת לגלות סינרגיות אפשריות עם מערכת ההגנה של הגוף, יש צורך גם במערכת החיסון עם כל רכיביו. לא ניתן לשחזר את שניהם במערכות תרבות תאים או איברים.
