בסקירה שפורסמה לאחרונה ב מטבוליזם של תאיםחוקרים מציגים את התפקיד של צום מחזורי ודיאטות מחקות צום (FMD) בטיפול בסרטן.
ל-FMD יש תכונות אנטי-סרטניות המעצימות את הטיפולים הקונבנציונליים ומגנים על רקמות תקינות. במחקרים קליניים שלב 1/2, FMD מחזורי היה בטוח, מעשי וקשור ליתרונות מטבוליים ואימונומודולטורים מועילים בחולי סרטן. שינוי הריכוז החוץ-תאי של מטבוליטים כגון גלוקוז, חומצות אמינו או חומצות שומן מפעיל השפעות אנטי-סרטניות דרך מסלולים אוטונומיים של תאי גידול ותלויים במערכת החיסון.
לגבי הביקורת
בסקירה הנוכחית, החוקרים דנים במחקר פרה-קליני וקליני קיימים ובמנגנונים ביולוגיים העומדים בבסיס ההשפעות של FND בטיפול אונקולוגי.
מנגנונים העומדים בבסיס הפעולות האנטי-סרטניות של FMD
בסרטן שד המבטא קולטן הורמונלי, הפחתות רמת גורם הגדילה המושרה ב-FMD (GF) מדכאות את ה-phosphoinositide-3 קינאז (PI3K)/חלבון קינאז B (AKT)/מטרה יונקית של ציר rapamycin (mTORC1). בניגוד לכך, בקרב סרטן שד מסוג טריפל שלילי (TNBC), הרעבה מפעילה את מסלולי mTORC1 ו-PI3K-AKT, מה שמגביר את רגישות הגידול לחומרים כימותרפיים על ידי עיכוב תיקון חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA). FMD מביא להפוגות ארוכות יותר עם מעכבי mTORC1 ו-PI3K-AKT.
הירידה בהשגת הגלוקוז הנגרמת על ידי צום/FMD עשויה לגרום לתאי גידול למקסם את יצירת אדנוזין טריפוספט (ATP) על ידי זרחון חמצוני (OXPHOS) במיטוכונדריה של גלוקוז או תרכובות מטבוליות אחרות כגון חומצות אמינו וחומצות שומן. זמינות מוגברת של גלוטתיון וחמצון מיטוכונדריאלי, יחד עם רמות נמוכות יותר של ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטיד-פוספט מימן (NADPH) הנגרמות על ידי פגיעה בנתיבי פנטוז-פוספט, מגבירים את רמות מיני החמצן התגובתי (ROS), שעלולות לפגוע ישירות ב-DNA ובמבנים תוך-תאיים אחרים.
ל-FMD יש תכונות אימונומודולטוריות ברמות הגידול והמערכתיות. זה מוריד תאי מונוציטים דלקתיים בנסיוב, תאי T מווסתים (Treg) ותאי מיאלואיד מדכא חיסון תוך הגברת הפעלת לימפוציטים מסוג T (NK) של רוצח טבעי. FMD, בשילוב עם אימונותרפיה או כימותרפיה, חודר לתאי NK ו-T מופעלים בגידולים, מאט את התפתחות הגידול ומאריך את ההישרדות.
FMD מוריד את רמות גורם הגדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1) בדם, המעכב את פעילות IGF-1R בתאי הגידול ומגייס צבירים ציטוטוקסיים של תאי T המבטאים התמיינות 8 (+CD8+) לתוך הגידול. זה גם מפחית את רמות CD73, אשר מפחיתות את חדירת המקרופאגים M2 ואת רמות כימוקין CC מוטיב ליגנד 2 (CCL2) בגידולים. FMD מעלה את מספר הקטונים כגון 3-hydroxybutyrate (3HB) בדם, המעכב הפעלה מתוכנתת של ליגנד 1 (PD-L1) על תאים מסוג מיאלואיד ומקל על ויסות הדיפרנציאלי של Heme oxygenase 1 (HO-1) במחלות סרטניות וסרטניות. תאים לא סרטניים. צום מגביר את ההשפעות האנטי-סרטניות של מעכבי ביוסינתזה של כולסטרול על ידי הורדת רמות האינסולין במחזור, IGF-1 ולפטין, וכתוצאה מכך ייצור נמוך יותר של כולסטרול וזרימת כולסטרול גבוהה יותר מתאי סרטן. בתאי גידול, כמויות נמוכות של כולסטרול תוך תאי מעכבות את מתמר האותות והמפעיל של שעתוק 3 (STAT3) ופעילות AKT, וזרחון חמצוני.
עדויות פרה-קליניות וקליניות לאסטרטגיות שילוב מבוססות צום נגד סרטן
צום הראה מאפיינים אנטי-סרטניים במודלים שונים של סרטן, כולל קרצינומות של השד, המעי הגס, הריאות, הכבד, השחלות והלבלב, גליומות, נוירובלסטומות, מלנומות, לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) ולוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL). צום משפר את היעילות האנטי-סרטנית של Gemcitabine במודלים של סרטן הלבלב על ידי הגברת ספיגת Gemcitabine והפיכת תאי סרטן מזותליומה לרגישים יותר לציספלטין באמצעות הפעלה תלוית אדנוזין מונופוספט (AMPK) של חלבון אטקסיה-טלנגיאקטזיה מוטציה קינאז (ATM2) ציר איתות חלבון גידול Chk2)/p53.
בסרטן שד משולש-שלילי (TNBC), FMD משפר את היעילות האנטי-סרטנית של טיפול אימונותרפי נגד PD-L1/אנטי-גידול נמק (anti-OX40) על ידי שינוי מערכת החיסון התוך-גידולית. בשילוב עם כימותרפיה, PI3K-AKT, מעכבי mTORC1 ואימונותרפיה, FMD משפר תגובות גידול ארוכות טווח. FMD מחזורי בשילוב עם ETs בתוספת מעכבי קינאז 4/6 (CDK4/6) תלויי ציקלין מביאים להפוגות ארוכות טווח של גידולים במודלים עכברים של קולטן GF אפידרמיס אנושי חיובי לרצפטור 2 (HER2) שלילי BC. FMD פועלת גם עם טיפול נגד PD-1 בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC להורדת רמות IGF-1 של הגידול בפלסמה ולהורדת ציר IGF-1R.
FMD משפר את ההשפעות האנטי-סרטניות של מעכבי קולטן טירוזין קינאז, כולל קולטן לגורם גדילה אפידרמיס (EGFR), לימפומה קינאז אנאפלסטית (ALK)/c-ros אונקוגן 1 (ROS1), וקולטן לגורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGFR), בסוגי סרטן שונים. שילוב של FMD עם מעכבי CDK4/6 מביא להפוגה ארוכת טווח של הגידול ושיעורי ריפוי גבוהים יותר. FMD עושה סינרגיה עם מטפורמין לטיפול ב-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) סרטן המעי הגס שעבר מוטציה בגנים על ידי יצירת ROS ושיבושים בחילוף החומרים של ברזל. FMD מפעיל פעילות פרוטאזום במודלים של CLL, מנגנון בריחה מרעב שבורטזומיב יכול לתת מענה.
בהתבסס על הממצאים, ל-FMD יש השפעות אנטי-גידוליות, מטבוליות ואימונומודולטוריות מבטיחות בשילוב עם טיפולים אנטי-סרטניים סטנדרטיים. עם זאת, דבקות של המטופלים היא קריטית עבור היתרונות האנטי סרטניים שלה, המחייבת תקשורת קבועה בין מטופלים לצוות קליני כדי למנוע הפסקת טיפול. יישום טיפול קליני בחולים העוברים FMD עם תרופות קונבנציונליות, וגילוי סמנים ביולוגיים מנבאים ומנגנוני רגישות ועמידות לגידולים, הוא קריטי להמשך השימוש ב-FMD בטיפול בסרטן.
