במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Aging, קבוצת חוקרים חקרה את כוח הניבוי של פרופילים פרוטאומיים בפלסמה להופעת דמנציה עתידית במבוגרים ללא דמנציה, תוך שימוש בקבוצה גדולה מה-Biobank של בריטניה (UK) (UKB), תוך התמקדות בסמנים ביולוגיים מרכזיים לאסטרטגיות גילוי מוקדם והתערבות יעילים.
לימוד: פרופילי פלזמה פרוטאומיים מנבאים דמנציה עתידית במבוגרים בריאיםס. קרדיט תמונה: Atthapon Raksthaput/Shutterstock.com
רקע כללי
ההתקדמות ההדרגתית של דמנציה משלב בלתי ניתן לגילוי לשלב חמור מדגישה את הדחיפות של גילוי מוקדם. סמנים ביולוגיים מבוססי דם מציעים תקווה לזיהוי אנשים בסיכון לפני הופעת התסמינים.
עם זאת, ההתמקדות בחלבונים מוגבלים והיעדר ניתוחים מקיפים עצרה את ההתקדמות. יתרה מכך, מחקרים קודמים התעלמו לעתים קרובות מהתזמון של שינויים בסמנים ביולוגיים.
המאמצים הפרוטאומיים האחרונים נופלים בשל גודל מדגם קטן ותוצאות רחבות. יש צורך במחקר נוסף כדי לזהות סמנים ביולוגיים מדויקים ואמינים לגילוי מוקדם של דמנציה, המאפשרים התערבות בזמן וקידום אסטרטגיות מניעה.
לגבי המחקר
מחקר העוקבה הפרוספקטיבי המקיף הנוכחי רשם למעלה מ-500,000 אנשים בגילאי 39 עד 70 שנים בין 2006 ל-2010, במטרה לנטר את בריאותם לאורך תקופה ממושכת.
המשתתפים, הרשומים בשירות הבריאות הלאומי של בריטניה (NHS), גויסו מ-22 מרכזי הערכה בפריסה ארצית.
כדי להקל על מחקר זה, אנשים שאובחנו עם דמנציה בתחילת המחקר או שדיווחו על עצמם על דמנציה, כמו גם אלה עם נתונים פרוטאומיים חלקיים, לא נכללו, מה שהוביל לקבוצה של 52,645 משתתפים נטולי דמנציה.
דגימות דם נאספו ברחבי בריטניה בין 2007 ל-2010, כאשר רובן נלקחו במהלך הביקור הבסיסי. דגימות אלה אוחסנו בשפופרות של חומצה אתילן-דיאמין-טטרה-אצטית (EDTA), עברו צנטריפוגה להפרדת פלזמה, ולאחר מכן הוכנסו למנות והוקפאו ב-80 מעלות צלזיוס עד לניתוח.
ה-Olink Explore Proximity Extension Assay, שיטה מתוחכמת מבוססת נוגדנים, הופעל לכימות פרופילים פרוטאומיים בדגימות אלו ב-Olink Analysis Service בשבדיה.
תהליך זה כלל מדידת 1,463 חלבונים ייחודיים, תוך התמקדות בבריאות קרדיומטבולית, דלקת, נוירולוגיה ואונקולוגיה. הנתונים הפרוטאומיים נורמלו ועברו בקרת איכות מחמירה כדי להבטיח אמינות.
תוצאות דמנציה נקבעו בקפידה תוך שימוש בשילוב של רישומי אשפוז בבית חולים, נתוני טיפול ראשוני, רישומי רישום מוות והגדרות אלגוריתם ספציפיות, מה שמבטיח שיטה חזקה לזיהוי מקרי דמנציה, כולל דמנציה מכל סיבה (ACD), מחלת אלצהיימר (AD) ודמנציה וסקולרית (VaD).
המחקר עקב בקפידה אחר המשתתפים מההערכה הראשונית שלהם ועד המוקדם ביותר של אבחון דמנציה, מוות או המעקב האחרון במרץ 2023.
ניתוחים סטטיסטיים לא קדמו לגודל מדגם שנקבע מראש, אך קנה המידה של העוקבה היה דומה או עדיף על מחקרים קודמים.
הגישה האנליטית השתמשה במודלים של רגרסיה פרופורציונלית של Cox כדי לחקור את הקשר בין רמות חלבון פלזמה לבין שכיחות דמנציה, תוך התאמה למגוון של משתנים דמוגרפיים, גנטיים וקשורים לבריאות.
חלבונים הקשורים באופן משמעותי לתוצאות דמנציה עברו ניתוח נוסף, כולל ניתוח העשרה ומסווג מכונה להגברת שיפוע קל כדי לדרג חלבונים לפי חשיבותם הניבוי.
תוצאות המחקר
המחקר כלל 52,645 מבוגרים ללא דמנציה בהתחלה, בעיקר לבנים (93.7%) עם רוב נשי קל (53.9%) וגיל חציוני של 58.
במהלך מעקב של 14.1 שנים, 1,417 פיתחו דמנציה, שחשפו שכיחות במרווחים שונים לאחר ההתחלה.
הגיל החציוני בהופעת הדמנציה היה גבוה יותר, עם שינוי קל לעבר דומיננטיות של גברים ולבנים. AD ו-VaD היו האבחנות השכיחות ביותר מבין המקרים הללו.
בחקירת סמנים ביולוגיים פרוטאומיים, נותחו 1,463 חלבונים, עם קשרים משמעותיים שנמצאו לחלבונים שונים עם ACD, AD ו-VaD לאחר התאמות לגורמים דמוגרפיים וגנטיים.
ראוי לציין כי חלבון חומצי גליאלי פיברילרי (GFAP) ושרשרת קלה של נוירופילאמנט (NEFL) הופיעו כמנבאים משמעותיים ביותר על פני סוגי דמנציה, לצד Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) ו-Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 2 (LTBP2).
המחקר זיהה חלבונים בעלי כוח הניבוי הגדול ביותר, כאשר GFAP, NEFL ו-GDF15 מובילים בחשיבותם לחיזוי ACD, AD ו-VaD, בהתאמה.
דיוק הניבוי של חלבונים אלה, בנפרד ובשילוב עם מדדים דמוגרפיים וקוגניטיביים, הוערך ביסודיות.
באופן מדהים, שילוב של GFAP או NEFL עם גורמים דמוגרפיים הניב דיוק ניבוי גבוה עבור ACD ו-AD. ממצאים אלה הדגישו את הפוטנציאל של חלבוני פלזמה ספציפיים, במיוחד GFAP, כסמנים ביולוגיים מבטיחים לזיהוי מוקדם של דמנציה.
ניתוח נוסף אישר את הערך הפרוגנוסטי של רמות בסיס גבוהות של NEFL, GFAP ו-GDF15 לסיכון מוגבר לדמנציה, כאשר GFAP מראה רלוונטיות ספציפית לדמנציה.
ספציפיות זו נתמכה עוד יותר על ידי היעדר קשר משמעותי בין רמות GFAP והפרעות נוירולוגיות או נפשיות שאינן דמנציה, מה שמרמז על הפוטנציאל שלה כסמן ספציפי לדמנציה.
ממצאים אלו אושרו באמצעות גישה מפוצלת, המדגישה באופן עקבי את החשיבות של GFAP, NEFL, GDF15 ו-LTBP2 בחיזוי דמנציה.
בנוסף, מסלולי דמנציה עבור חלבונים אלה הצביעו על סטיות משמעותיות מרמות נורמליות עד עשור לפני הופעת הדמנציה, במיוחד עבור GFAP ו-NEFL במקרים של AD.
יתר על כן, הספציפיות של GFAP והסטייה המוקדמת שלו בשלבי קדם-דמנציה מדגישים במיוחד את תפקידו כסמן ביולוגי בעל ערך עבור הערכת סיכון עתידית לדמנציה ותכנון התערבות.
