סמנים ביולוגיים מטבולומיים משפרים את דיוק חיזוי הסיכון לסוכרת

תוך מינוף מטבולומיקה מתקדמת, מחקר זה חושף מודל חיזוי חסכוני ומדויק לסוכרת שעשוי לחולל מהפכה באסטרטגיות גילוי ומניעה מוקדם.

מחקר: ציון חיזוי חדש של סוכרת מסוג 2 מבוסס על גורמי סיכון מסורתיים ומטבוליטים במחזור: גזירת מודל ואימות בשני מחקרי עוקבה גדולים. קרדיט תמונה: Shuterstock AI

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת eClinicalMedicineחוקרים העריכו את הערך המצטבר של הוספת סמנים ביולוגיים שמקורם במטבולום לציון הסיכון המסורתי של Cambridge Diabetes Risk Score (CDRS) בניבוי סיכון של 10 שנים לסוכרת. המחקר השתמש בנתונים משתי קבוצות גדולות: הביובנק הבריטי וקבוצת ESTHER הגרמנית, מה שמבטיח פיתוח ותיקוף מודלים חזקים. נתוני מטבוליטים מיותר מ-86,000 ביובנק הבריטי (הדרכה ואימות פנימי) וכמעט 4,400 משתתפים בקבוצת ESTHER גרמנית (אימות חיצוני) חשפו 11 סמנים ביולוגיים ששיפרו באופן משמעותי את דיוק ה-CDRS (0.815 עד 0.834).

יש לציין כי מודל חיזוי תמציתי המשתמש רק בארבעה סמנים ביולוגיים של מטבוליטים זולים וקלים להשגה השיג דיוק דומה, והדגיש את התועלת שלהם בהערכת סיכון שגרתית לסוכרת.

רֶקַע

סוכרת מסוג 2 (T2D) היא מצב רפואי כרוני המאופיין ברמות סוכר לא בריאות בדם, המוביל לסיבוכים שעלולים לסכן חיים, כולל מחלות לב וכלי דם (CVDs), מחלות כליות ואובדן ראייה. המצב נגרם מחוסר יכולת של הגוף להפריש או לנצל כמויות מספיקות של אינסולין ויוחס לגנטיקה, התנהגויות בריאותיות (רמות שינה ופעילות גופנית), ומשקל גבוה.

באופן מדאיג, שכיחות T2D עלתה ברמות חסרות תקדים, וכתוצאה מכך עומסים כלכליים, איכות חיים ותמותה משמעותיים על החולים ובני משפחותיהם. למרבה הצער, אין תרופה לסוכרת, עם התערבויות קליניות מסורתיות שמטרתן להפחית או לעכב את הופעת ה-T2D. גילוי מוקדם או חיזוי של סיכון T2D חיוני בהכנת רופאים וחולים פוטנציאליים ל-T2D כרוני. למרבה הצער, גישות הניבוי הנוכחיות, למרות שהן מסוגלות להבדיל בין סיכון נמוך לגבוה, חסרות ספציפיות ועלולות להיות מבולבלות על ידי שילובים של גורמי סיכון.

לגבי המחקר

ההתקדמות בספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית גרעינית (NMR) והיישומים שלהן במחקר מטבולומי מספקות תצוגות מקיפות וניואנסיות יותר של שינויים מטבולומיים שונים שקדמו להופעת T2D, מה שמדגיש את הפוטנציאל שלהם במודלים חזויים של T2D. המחקר הנוכחי ממנף את הרעיון הזה בגזירת ציון סיכון T2D חדש באמצעות נתוני מטבולומי NMR משני מערכי נתונים מבוססי אוכלוסייה ארוכי טווח.

נתוני המחקר עבור גזירת מודל ואימות פנימי התקבלו מה-Biobank של בריטניה (UKB; 70% הכשרה, 30% תיקוף), הכולל 502,493 משתתפים בגילאי 37-73 שנים על פני 22 אתרים בסקוטלנד, וויילס ואנגליה. המודל שהתקבל קיבל תוקף חיצוני באמצעות קבוצת ESTHER, מערך אוכלוסיה ממוקד גרמני (סארלנד) שהושג מ-9,940 משתתפים בין 50 ל-75 שנים. משתתפים עם היסטוריה רפואית של סוכרת ונתונים חסרים לא נכללו במודלים וניתוחים.

נתוני מטבולומי NMR הושגו באמצעות פלטפורמת Nightingale Health בעלת תפוקה גבוהה, הכוללת 250 מטבוליטים שמקורם בפלסמה בדם. במהלך ניתוחים, אחד המטבוליטים (גליצרול) היה חסר במערכי הנתונים של רוב המשתתפים, ולכן לא נכלל בגזירת המודל הסופית. בחירת הדגם זיהתה את מפעיל הכיווץ והבחירה הכי פחות מוחלט (LASSO) כאמין ביותר. טרנספורמציה ביומן של נתוני קלט (ובכך הבטחה תקינות והתחשבות בחריגים) בוצעה כדי לשפר עוד יותר את ביצועי המודל.

המחקר גם ביצע ניתוחי תת-קבוצות כדי לבחון את חוסנו של המודל החדש על פני קבוצות שונות, כולל גיל, מין ומצב השמנת יתר. כדי להשוות ולשפר את תקן הזהב החזוי הנוכחי T2D, משתנים מ-Cambridge Diabetes Risk Score (CDRS) נכללו בגזירת המודל כך ש-249 המטבוליטים שהוערכו כאן נוספו למשתני CDRS בהפרשים. זה מאפשר לחשב את השיפור היחסי בכוח הניבוי עבור כל משתנה מטבולומי נוסף ולזהות את אלו עם עוצמת הניבוי הגבוהה ביותר (ניתוחי עקומת תפעול מקלט (ROC)).

ממצאי המחקר

מתוך יותר מ-512,000 משתתפים המורכבים מהקוהורטות UKB ו-ESTHER, 86,232 (UKB) ו-4,383 (ESTHER) משתתפים עמדו בקריטריונים של הכללת המחקר ונכללו בניתוחים (גזירת מודל ואימות). משתתפים אלו היו בגילאים דומים (59.9 ו-60.2) והתפלגות מין (44.3% ו-42.7% גברים) במערך הנתונים של UKB ו-ESTHER, בהתאמה. יש לציין שרמות מדד מסת הגוף (BMI) והמוגלובין A1c (HbA1c) היו כמעט זהות בין שתי העוקות, מה שהדגיש את ההשוואה ביניהן.

ניתוחי LASSO חשפו 11 מטבוליטים בעלי כוח הניבוי הגבוה ביותר מבין 249 המנותחים. מטבוליטים אלו כללו הקשורים לגליקוליזה (n=4), גופי קטון (n=2), חומצת אמינו (n=2), הקשורים לליפופרוטאין (n=2), ומטבוליט הקשור לחומצות שומן (n=1). דוגמאות מרכזיות כוללות גלוקוז, פירובט, לקטט וציטראט. יש לציין שהדיוק הניבוי של 10 שנים של מטבוליטים אלה ללא תלות במשתני CDRS היה גבוה (C-index = 0.733 ו-0.735 במערך נתונים של אימות פנימי וחיצוני, בהתאמה). כאשר מטבוליטים שמקורם ב-UKB שולבו בהדרגה עם CRDS, דיוק הניבוי (C-index = 0.815) הוגבר באופן משמעותי (שילוב C-index = 0.834).

שיפורים דומים נצפו בקבוצת האימות החיצונית של ESTHER (מדד C עלה מ-0.770 ל-0.798). באופן מרשים, המודל החדש "בבריטניה Biobank Diabetes Risk Score (UKB-DRS)" השיג שיפורים דומים תוך שימוש רק בארבעה מתוך 11 המטבוליטים שזוהו.

החוסן של המודל הפשוט ניכר בעקומות כיול, שהראו ביצועים חזויים דומים למודל המלא בשתי העוקות.

מסקנות

המחקר הנוכחי מייצג את מערך הנתונים הנרחב ביותר המשמש בגזירת מודל חיזוי T2D ומדגיש את הערך של נתוני מטבוליטים שמקורם ב-NMR בהערכת הסיכון של 10 שנים של אדם לפתח T2D. ההתקדמות בהדמיית NMR הפחיתה באופן משמעותי את הנטל הכספי של הערכות אלה, והקלות של רכישת נתונים (כמויות קטנות של פלזמה שמקורה בדם) מדגישה את התועלת המתודולוגית והקלינית של הגישה.

המחקר מציג מודל UKB-DRS חדש המשפר באופן מהותי את דיוק הניבוי של תקן הזהב הנוכחי (CDRS), ובכך מספק לרופאים ולמטופלים פוטנציאליים זמן נוסף כדי למתן, לעכב או להימנע מהופעת T2D. מחקרים עתידיים מומלצים לאמת מודל זה על פני אוכלוסיות מגוונות מבחינה אתנית וקבוצות גיל צעירות יותר.