בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת חוות דעת על טבע נוירולוגיה, קבוצת מחברים תיארה את הגורמים הנחוצים ליישום ופרשנות נרחבת של סמנים ביולוגיים מבוססי דם (BBM) של מחלת אלצהיימר ברמת האוכלוסייה.
לימוד: סמנים ביולוגיים בדם של מחלת אלצהיימר: שיקולים לשימוש ברמת האוכלוסייה. קרדיט תמונה: nobeastsofierce / Shutterstock
רקע כללי
עקב העלייה בתוחלת החיים, אוכלוסיית העולם בגילאי 60 ומעלה הולכת וגדלה, המהווה כיום כ-12% מכלל האוכלוסייה. מכיוון שגיל הוא גורם הסיכון החזק ביותר ל-AD ודמנציה קשורה (ADRD), מספר המקרים המאובחנים צפוי לעלות מ-57.4 מיליון בשנת 2019 ליותר מ-152 מיליון עד 2050. מדינות בעלות הכנסה גבוהה, שכבר עם תוחלת חיים ארוכה, לראות עליות פחות דרמטיות ב-AD/ADRD בהשוואה למדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית שחוות צמיחה מהירה בתוחלת החיים. העלייה העולמית הזו ב-AD/ADRD הגבירה את המאמצים לגילוי מוקדם, אבחון וזיהוי של טיפולים יעילים לעיכוב הופעת המחלה. דרוש מחקר נוסף כדי לייעל את היישום והפרשנות של ADBBM על פני אוכלוסיות מגוונות ומסגרות בריאות.
שילוב סמנים ביולוגיים באבחון AD
AD הוגדרה באופן מסורתי על ידי תסמינים קליניים כמו פגיעה בזיכרון אמנסטי ואושרו בנתיחה על ידי לוחות עמילואידים וסבך טאו נוירו-פיברילרי. תסמינים קליניים לבדם אינם יכולים להצביע על פתולוגיה של AD, שכן פגיעה בזיכרון עלולה לנבוע ממצבים שונים, כולל מחלות ניווניות אחרות, פגיעה מוחית או מצבים הפיכים כמו דיכאון. לכן, אבחון AD רק על סמך תסמינים הוא מאתגר. אתגר זה מתרחב להערכת טיפולים נגד עמילואיד (Aβ) או אנטי-טאו, מכיוון שלחלק מהמשתתפים בניסויים קליניים ייתכן שאין פתולוגיה של AD.
פיתוח וסטנדרטיזציה של סמנים ביולוגיים של נוזל מוחי (CSF) (Aβ נמוך42:40 יחס ורמות p-tau גבוהות) וסמנים ביולוגיים של פוזיטרון פליטת טומוגרפיה (PET) (Aβ מוגבר) שיפרו את הדיוק של אבחנות AD. סמנים ביולוגיים אלה מאשרים פתולוגיה של AD בחולים עם תסמינים קליניים ובאלה שנרשמו לניסויים בטיפול משנה מחלה (DMT). המחסור במומחי דמנציה מסבך עוד יותר את האבחון והטיפול בזמן, מה שגורם לקריאות לספקי טיפול ראשוני (PCPs) למלא תפקיד בולט יותר באבחון וניהול AD.
סקירה כללית של AD BBMs
ההתקדמות הטכנולוגית בחמש השנים האחרונות אפשרה מדידה של ריכוזים נמוכים בהרבה של Aβ ו-p-tau בדם בהשוואה ל-CSF. BBMs זמינים כעת לשימוש קליני ושולבו בניסויים קליניים, ומציעים חלופה פחות פולשנית ופוטנציאלית נגישה יותר לסמנים ביולוגיים של CSF ו-PET. למרות הבטחתם, נותרו שאלות לגבי יישומם וניצולם ברמת האוכלוסייה.
Aβ42:40 יַחַס
פלזמה Aβ42:40 יחסים מראים הבדלים פחות בולטים בין אנשים עם וללא פתולוגיה עמילואידית מוגברת מאשר יחסי CSF. עם זאת, הפלזמה Aβ42:40 ratio הוכיח דיוק אבחוני מצוין לאיתור עמילואיד מוחי מוגבר על פני הספקטרום הקוגניטיבי של AD.
טאו181 ו-tau217 מפוספסים
פלזמה p-tau181 ו-p-tau217 ספציפיות לפתולוגיית מוח AD ואינן מוגברות בטאואופתיות אחרות. סמנים ביולוגיים אלו מתואמים עם סמנים ביולוגיים של CSF ו-PET ומנבאים התקדמות מפגיעה קוגניטיבית קלה ל-AD. מחקרים מראים כי p-tau217 עשוי להיות אינדיקטור טוב יותר מאשר p-tau181.
שרשרת נוירופילאמנט קלה (NfL)
NfL הוא סמן ביולוגי לניוון של אקסונים בעלי קליבר גדול, מוגבר במחלות ניווניות רבות. שינויים ב-NfL בדם מתואמים מאוד עם תסמינים קוגניטיביים וניוון מוח, מה שהופך אותו לסמן ביולוגי שימושי אך לא ספציפי.
פלטפורמות ומבחנים
מבחני חיסוני רגישים במיוחד ופלטפורמות ספקטרומטריית המונים מודדים BBMs במסגרות קליניות. מבחני אימונו יכולים למדוד Aβ42:40 יחסים ורמות p-tau181, p-tau217 ו-NfL. עם זאת, הדיוק של BBMs בהשוואה לעמילואיד PET משתנה בין הפלטפורמות. מבחני חיסון אוטומטיים עשויים להציע יתרונות בהרחבה ובתפוקה על פני ספקטרומטריית מסה.
מבחן חריג לעומת בדיקה מאששת
תפקידם של BBMs באבחון, בין אם ככלי טריאג' או בדיקות אישור, שנוי במחלוקת. חלק מה-BBMs תואמות בדיקות CSF שאושרו על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) לסיווג מצב עמילואיד PET, אך המסקנות מבוססות על בדיקות אצווה וקבוצות מחקר לא מייצגות. נכון לעכשיו, BBMs נחשבים בעיקר לכלי טרייגינג.
השפעות של מצבים כרוניים על AD BBMs
בארצות הברית של אמריקה (ארה"ב), הגיל הממוצע באבחון דמנציה הוא 83, כאשר לרוב המבוגרים עם AD יש מצבים כרוניים מרובים, אשר מסבכים את הפרשנות של רמות BBM.
מחלת כליות כרונית (CKD)
CKD, קצב סינון גלומרולרי מוערך נמוך (eGFR) ורמות קריאטינין גבוהות בדם קשורים לרמות גבוהות בדם של Aβ40, Aβ42, p-tau181, p-tau217 ו-NfL, המיוחסות לפינוי כליות מופחת. אם לא נלקח בחשבון CKD, הדבר עלול לגרום לאבחנות AD חיוביות שגויות או שגויות שליליות.
הַשׁמָנָה
עקב נפח דם מוגבר, השמנת יתר מורידה את רמות הפלזמה של Aβ40, Aβ42, p-tau181, p-tau217 ו-NfL. ירידה משמעותית במשקל, כגון מניתוח מעקף קיבה, יכולה לנרמל רמות אלו, מה שמסבך את הפירוש אצל אנשים שמנים.
שימוש באוכלוסיה ב-AD BBMs
פרשנות רמות BBM בהקשר של מצבים כרוניים מרובים היא חיונית לשימוש בהן ברמת האוכלוסייה. יש להתייחס לגורמים כמו ממצאים מקריים, תוצאות בלתי מוגדרות, סטיגמה ואפליה. בנוסף, הדיוק בעולם האמיתי של BBMs באוכלוסיות מגוונות והטמעתם בטיפול ראשוני נותרו לא ברורים. חינוך נרחב ומודלים חדשים לטיפול בחולים חיוניים לשימוש מעשי.
מסקנות
לסיכום, ההתקדמות הטכנולוגית ב-BBMs לפתולוגיה של AD יצרה הזדמנות חסרת תקדים לשפר את העיתוי והדיוק של אבחון AD ברמת האוכלוסייה, כולל במסגרות של משאבים נמוכים. עם זאת, יש צורך במחקר מקיף כדי לקבוע יישום מיטבי בטיפול ראשוני. למבוגרים רבים עם ליקוי קוגניטיבי יש מצבים כרוניים מרובים שיש לקחת בחשבון בעת פענוח רמות BBM כדי להימנע מתוצאות חיוביות או שליליות שגויות. נושאים נוספים כוללים ממצאים מקריים פוטנציאליים, סטיגמה מוגברת, תוצאות בלתי מוגדרות, השלכות על נהיגה או ביטוח, והכללת תוצאות סמנים ביולוגיים ברשומות הרפואיות.
