לפני שמופיעים ליקויים מוטוריים או קוגניטיביים ולפני שמתגלה אובדן נפח מוחי, חלק מהאנשים הנושאים את המוטציה הגנטית הגורמת למחלת הנטינגטון כבר מראים סימנים של פגיעה נוירונית. כך מדגים מחקר שנערך על ידי ה-Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), אשר זיהה רמות גבוהות של שרשרת נוירופילמנט קלה (NfL), חלבון שמעיד על נזק זה, אצל אנשים שסווגו בשלב המוקדם של המחלה. הממצא מצביע על כך שמצבים ביולוגיים שונים עשויים להתקיים במקביל בשלב הפרה-סימפטומטי של המחלה, שהקריטריונים הנוכחיים אינם יכולים להבחין בהם.
המחקר, שפורסם ב הפרעות תנועהניתח 296 משתתפים מקבוצת BCN-HD של ברצלונה ומקבוצת HDClarity הבינלאומית. מחבריו הראשונים הם ד"ר ז'סוס פרז-פרז וד"ר גונזלו אולמדו-סאורה, חוקרים בקבוצת המחקר להפרעות תנועה ב-IR Sant Pau. הצוות השווה סמנים ביולוגיים שנמדדו בנוזל השדרה ובדם עם הערכות קליניות והדמיית מוח כדי להבין טוב יותר מה קורה לפני שהמחלה מתגלה קלינית.
בשלב המוקדם ביותר של הסיווג, אנו מוצאים פרטים עם תנאים ביולוגיים שונים. לחלקם כבר יש רמות גבוהות של סמן לנזק נוירוני, למרות שהם אינם מראים ניוון מוח. מידע זה יכול לעזור לנו לאפיין טוב יותר את השינויים המוקדמים הללו".
ד"ר ז'סוס פרז-פרז, חוקר, קבוצת המחקר להפרעות תנועה, IR Sant Pau
מחלה שמתחילה לפני ביטוייה הקליניים
מחלת הנטינגטון נגרמת על ידי מוטציה ב- HTT גן ויכול להשפיע בהדרגה על תנועה, יכולות קוגניטיביות, התנהגות ועצמאות המטופלים. מקורו הגנטי מאפשר לזהות פרטים הנושאים את המוטציה שנים רבות לפני הופעת הביטויים הקליניים וללמוד מה קורה בתקופה זו.
כדי לתאר תהליך זה, מערכת הבמה המשולבת של מחלת הנטינגטון (HD-ISS) מבדילה ארבעה שלבים. שלב 0 כולל אנשים עם המוטציה הגנטית שעדיין לא פיתחו תסמינים ושלא ניתן לזהות אצלם שינויים במבנה המוח. שלב 1 מוגדר על ידי אובדן נפח בגרעיני הבסיס, מבני המוח האחראים לשליטה בתנועה, קוגניציה והתנהגות; שלב 2, על ידי הופעת ליקויים מוטוריים או קוגניטיביים; ושלב 3, על ידי ירידה תפקודית המשפיעה על העצמאות.
"הסיווג הנוכחי מספק לנו מסגרת משותפת לחקר המחלה ולפיתוח טיפולים, אבל הוא עדיין לא כולל סמנים ביולוגיים הנמדדים בדם או בנוזל השדרה. רצינו לקבוע איזה מידע המדידות הללו יכולות לספק, במיוחד בשלבים המוקדמים ביותר, כשעדיין אין ביטויים קליניים או נזק מבני", מסבירה ד"ר אולמדו-סאורה.
סימנים של פגיעה נוירונית בשלב 0
בקבוצת ברצלונה, ל-78% מהאנשים שהוערכו בשלב 0 היו רמות גבוהות של NfL בנוזל השדרה, ול-59% היו רמות גבוהות בפלזמה. רמות אלו הושוו עם ספי ייחוס שהתקבלו ממשתתפים ללא המוטציה הגנטית, מותאמים לגיל ולמין. בקבוצה הבינלאומית, ל-53% מהאנשים שהוערכו בשלב זה היו רמות גבוהות בנוזל השדרה.
אנשים עם רמות גבוהות של NfL היו גם קרובים יותר להופעה הקלינית המשוערת על פי מודלים חזויים. בהתאם לעוקבה ולסוג המדגם, הזמן החציוני המוערך עד להופעה קלינית היה כ-10 עד 13 שנים, בהשוואה לכ-23 או 24 שנים בקרב אנשים שרמותיהם היו מתחת לסף הייחוס. נתונים אלה הם הערכות ואינם משקפים מעקב אורך של המשתתפים עד להופעת הסימפטומים.
"התוצאות מצביעות על כך ש-NfL יכול לספק מידע משלים על פעילות המחלה אצל אנשים שעדיין אינם מראים ביטויים קליניים. זה רלוונטי למחקר של טיפולים מוקדמים, כי אנחנו צריכים לזהות בצורה מדויקת יותר את המצב הביולוגי של כל משתתף", אומרת ד"ר אולמדו-סאורה.
בסך הכל, ריכוזי NfL גבוהים יותר היו קשורים לאובדן נפח גדול יותר במבני מוח המעורבים במחלת הנטינגטון וביצועים גרועים יותר בהערכות קליניות. הסמן הביולוגי הראה הבדלים בין השלבים המוקדמים ביותר, וכן בין השלבים הללו למתקדמים יותר.
הפוטנציאל של מדידה על בסיס דם
המחקר מראה קשר חזק בין ריכוזי NfL בפלזמה ונוזל מוחי. ממצא זה תומך בערך של חקר מדידות מבוססות דם כדי להקל על השימוש בסמן ביולוגי זה במחקרים רחבי היקף וניסויים קליניים.
"היכולת למדוד NfL באמצעות דגימת דם תקל על השימוש בו במחקרים הכוללים מספר גדול יותר של משתתפים. עם זאת, במחקר שלנו, מדידות בנוזל השדרה הראו יכולת גדולה יותר להבחין בשלבים המוקדמים ביותר. עלינו לקחת את ההבדלים הללו בחשבון כאשר מעריכים איזה מידע מספק כל סוג של דגימה", מסביר ד"ר פרז-פרז.
הצוות גם חקר את האנטינגטין המוטנטי, החלבון המעורב ישירות במחלה, וטאו מוחלט. האנטינגטין המוטנטי זוהה כבר בשלב 0, אך ריכוזיו הנמוכים הקשו על כימות מדויק, במיוחד בשלבים הראשונים. תפקידו משלים לזה של NfL, שכן הוא מאפשר לחוקרים להעריך ישירות את ההשפעות של טיפולים שנועדו להפחית חלבון זה. הטאו הכולל, בינתיים, עלה בעיקר בשלב הקשור לירידה תפקודית, דבר המצביע על קשר חזק יותר עם תהליכים ניווניים מתקדמים יותר.
הממצאים תומכים בחקירת סמנים ביולוגיים כהשלמה ל-HD-ISS כדי לאפיין טוב יותר את שלבי המחלה ולבחור משתתפים לניסויים קליניים. לפני שניתן יהיה ליישם גישה זו בצורה רחבה יותר, יהיה צורך לאמת את ספי ההתייחסות ולאשר את יכולתם לחזות שינויים קליניים. "עם סמן ביולוגי זה, נוכל לעקוב אחר היעילות של טיפולי ריפוי גנטי לפני שחולים מפתחים את המחלה", מסכם ד"ר פרז-פרז.
הממצאים הוצגו בקונגרס ה-European Huntington's Disease Network, שהתקיים בין ה-22 ל-24 באוקטובר בקרקוב, פולין.
