מעל 500 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים מסוכרת-מחלה התורמת לסיבוכים גדולים כמו שבץ מוחי, אי ספיקת כליות, סרטן ומחלת אלצהיימר. בלב מצב זה טמונה בתפקוד לקוי של איים של הלבלב, האורגנים המיני-אנגנים הנקראים אורגנים האחראים לוויסות הסוכר בדם, הן בסוכרת האוטואימונית מסוג 1 והן בסוכרת הנגרמת על ידי לחץ. החלפת איים פגומים אלה באיים פונקציונליים מגודלים במעבדה מייצגת אסטרטגיה טיפולית מבטיחה. עם זאת, היעדר סמנים אמינים לזיהוי איים פונקציונליים באמת, הנגזרים מתאי גזע, הפריע לייצור העקבי הדרוש ליישום קליני.
במחקר שפורסם ב תקשורת טבעד"ר אייג'י יושיהארה, PhD, חוקר במכון לונדקוויסט לחדשנות ביו-רפואית במרכז הרפואי הארבור-אוקלה ופרופסור עוזר בבית הספר לרפואה של דייוויד גפן ב- UCLA, וצוותו דיווחו על גילוי סמן מפתח, FXYD2, שמזהה הן את התבגרות התפקודית והן הטרוגיטי-גזע-גזע-גזע-גזעית. פריצת דרך זו מאפשרת לחוקרים להבחין בין "טוֹב"ו"רַע"איים איכותיים, המספקים כלי נחוץ לבקרת איכות בייצור איים הניתנים להשתלה. המחקר הנוכחי מייצג את הצעד הבא המפתח המעבר מדור לבחירה פונקציונלית ומקדם את השדה לעבר טיפולים החלפת איילס בטוחים ויעילים יותר.
עבודה זו בונה על המחקר הקודם של ד"ר יושיהארה שפורסם ב טֶבַעבו צוותו פיתח מושג ושיטה ליצירת אורגנים דמויי איים אנושיים דמויי איים חיסוניים מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים (HPSCS). בעוד שעבודה קודמת זו סללה את הדרך לריפוי פוטנציאלי לסוכרת, השתנות אצווה לאצווה והאיכות הבלתי צפויה של האיים שנוצרו הפריעו ליישום קליני.
אתגר מרכזי היה כיצד להעריך את האיכות התפקודית של איים הנגזרים על תאי גזע מעבר פשוט למדידת ביטוי האינסולין. הצוות של ד"ר מיושיהארה התייחס לנושא הפונקציונליות הלא בשלה וההטרוגנית של איים הנגזרים מ- HPSC, בעיה שדווחה ברחבי העולם. על ידי שילוב של למעלה מ- 200,000 נתוני RNA-Seq של תאים יחידים, הצוות זיהה מערך נפוץ של גנים לא מוסדרים בתא המייצר אינסולין הנגזר מ- HPSC, כולל אלה במסלול הקליטה המינרלי המווסת על ידי הגן FXYD2.
באמצעות גישה ביוכימית ומולקולרית ביולוגיה, הם גילו ש- FXYD2 לא רק משמש סמן להטרוגניות פונקציונלית, אלא גם ממלא תפקיד פעיל בוויסות גני המפתח החיוניים לזהות תאי β. ראוי לציין כי FXYD2 מתמקם לקרום התא ויוצר קומפלקס איתות המשפר את האיתות במורד הזרם, ומשמש כ"מרחיב אות קינאז ". ממצא זה מציע מצב חדשני של הולכת אות של יונקים שבאמצעותו מווסת מרחוק חלבון ממברנה מרחוק את ביטוי הגנים הגרעיניים.
בשלב הבא, הצוות בדק האם ניתן להשתמש ב- FXYD2 כדי להבדיל בין איים יעילים לטיפוליים לבין אלה לא יעילים. ראוי לציין כי מבחנים פונקציונליים של אורגנואידים בודדים חשפו מתאם חיובי חזק בין הפרשת האינסולין לביטוי FXYD2. זה איפשר לחוקרים לסווג אורגנואידים המבטאים אינסולין לקבוצות FXYD2-High ו- FXYD2-LOW, ובאופן יעיל להפריד בין איים פונקציונליים לבין אלה שאינם פונקציונליים באוכלוסיות הנגזרות בתאי גזע הטרוגניים. יתרה מזאת, רק האורגנואידים החיוביים לאינסולין-חיוביים בגובה FXYD2 היו מסוגלים להפוך את ההיפרגליקמיה במודלים סוכרתיים חמורים, ואילו עמיתים נמוכים של FXYD2 לא הראו השפעה טיפולית.
למרות שבקרת האיכות היא אחד ההיבטים הקריטיים ביותר בטיפול בתאים מעשיים, הבחירה התפקודית עבור ביטוי אורגני איילים הנגזרים מתאי גזע הייתה מאתגרת. המחקר שלנו עוסק באתגר זה על ידי פיתרון ההטרוגניות של אורגנואידי איים הנגזרים על תאי גזע אנושיים והכנסת סמן פונקציונלי לבידוד איים מוכנים להשתלה. "
ד"ר אייג'י יושיהארה, דוקטורט, חוקר במכון לונדקוויסט לחדשנות ביו-רפואית במרכז הרפואי הארבור-אוקלה ועוזר פרופסור בבית הספר לרפואה של דייויד גפן ב- UCLA
קלריסה טקטו, המחברת ראשונה של עוזרת המחקר והמחקר במעבדה של ד"ר יושיהארה, אמרה, "בעוד שהביטוי של האינסולין הוא סימן ההיכר של איים הנגזרים מתאי גזע, תאים שביטאו יחד את האינסולין ו- FXYD2 היו יעילות טיפולית גבוהה יותר בוויסות גלוקוז מאשר אלה שהביעו אינסולין בלבד."
על ידי הפעלת הבחירה המדויקת של איים פונקציונליים, עבודה זו מניחה את הבסיס לעתיד צפוי ומבטיח יותר בטיפול בסוכרת התחדשות.
סופרים תורמים אחרים, כוללים את מגהן טהבז, אנדרו סאליב, שודי וואנג, פריץ קייביאב, ג'יניוק צ'וי, קיוקה קים, יו המבה, הארווי פרז, ממכון לונדקוויסט, פול ד. גרשון מאוניברסיטת קליפורניה, רוברט דמואסאו, מאוניברסיטת אוקו, באוניברסיטת טאנג'ו, באוניברסיטת טאנג'ו באוניברסיטת אירווין, אירווין, אירווין, רוברט דמואסו באוניברסיטת קליפורניה.
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (1R01DK136888), פריצת דרך T1D (לשעבר JDRF, 5-CDA-2022-1178-AN) ו- Allen Foundation, Inc.
