מאמר מחקר חדש פורסם ב של Oncotarget כרך 15 ב-14 במרץ 2024, שכותרתו "ABT199/venetoclax סינרגיה עם thiotepa מגבירה את הציטוטוקסיות של פלודראבין, קלדריבין ובוסולפן בתאי AML."
ABT199/venetoclax, מעכב של חלבון הפרו-הישרדות BCL-2, שיפר את הטיפול ב-AML. יעילותו בהשתלת תאי גזע המטופואטית (HSCT), בשילוב עם תרופות כימותרפיות אחרות, לא נחקרה ביסודיות. במחקר חדש זה, חוקרים Benigno C. Valdez, Bin Yuan, David Murray, Jeremy L. Ramdial, Uday Popat, Yago Nieto, ו בורג'ה ס. אנדרסון מאוניברסיטת טקסס MD Anderson Cancer Center ואוניברסיטת אלברטה מדגימים את הציטוטוקסיות הסינרגטית של ABT199/venetoclax עם DNA alkylator thiotepa (Thio) בתאי AML.
"התוצאות עשויות לספק מידע רלוונטי לתכנון של ניסויים קליניים בשימוש בתרופות אלו כדי לעקוף מנגנוני עמידות מוכרים לתרופות כאשר נעשה בהם שימוש כחלק משטרי התניה לפני ההשתלה עבור חולי AML שעוברים HSCT אלוגני."
חיתוך של Caspase 3, PARP1 ו-HSP90, כמו גם חיוביות מוגברת של Annexin V, מצביעים על הפעלה חזקה של אפופטוזיס על ידי שילוב זה של שתי תרופות; רמות מוגברות של γ-H2AX, P-CHK1 (S317), P-CHK2 (S19) ו-P-SMC1 (S957) מעידות על תגובה מוגברת של נזק ל-DNA. באופן דומה, הרמה המוגברת של P-SAPK/JNK (T183/Y185) והירידה ב-P-PI3Kp85 (Y458) מציעה הפעלה משופרת של מסלולי איתות מתח. קריאות מולקולריות אלו שופרו באופן סינרגטי כאשר ABT199/venetoclax ו-Thio שולבו עם Fludarabine, Cladribine ובוסולפן.
השילוב של חמש תרופות הוריד את רמות BCL-2, BCL-xL ו-MCL-1, מה שמצביע על הרלוונטיות הקלינית הפוטנציאלית שלו בהתגברות על תנגודת ABT199/venetoclax. יתרה מכך, שילוב זה פעיל כנגד שורות תאים חיוביות ל-P53 ו- FLT3-ITD. הפעלה מוגברת של אפופטוזיס נצפתה בדגימות תאים שמקורן בחולי לוקמיה שנחשפו לשילוב של חמש תרופות, מה שמצביע על רלוונטיות קלינית.
"התוצאות מספקות רציונל לניסויים קליניים באמצעות שילובים אלה של שתיים וחמש תרופות כחלק ממשטר התניה עבור חולי AML שעוברים HSCT."
