מי לא ראה את זה קודם: המבט דרך המיקרוסקופ שבו זרע חודר לתא ביצית ומפרה אותו. שלב בסיסי זה בהולדה מתרחש באופן דינמי ולכאורה ללא בעיות. עם זאת, אם עושים זום-אין על התהליכים המתרחשים במהלך ההפריה ברמה מולקולרית, זה הופך למורכב ביותר ולכן אין זה מפתיע ש-15 אחוז מהזוגות ברחבי העולם מתקשים להיכנס להריון. שום מיקרוסקופ, מודרני ככל שיהיה, לא יכול להאיר את אינספור האינטראקציות בין החלבונים המעורבים. לכן, הטריגר המדויק לתהליך ההפריה והאירועים המולקולריים המתרחשים רגע לפני היתוך הזרע והביצית נותרו עכורים -; עד עכשיו.
בעזרת סימולציות על "Piz Daint", מחשב העל של ה-Swiss National Supercomputing Center (CSCS), צוות מחקר בראשות פרופסור ETH ציריך, ויולה פוגל ביצע כעת את הדינמיקה של תהליכים מכריעים אלה בהפריה של ביצית אנושית תא גלוי בפעם הראשונה. לפי המחקר שלהם, שפורסם לאחרונה בכתב העת דוחות מדעייםהסימולציות של החוקרים הצליחו לחשוף סודות חשובים.
קומפלקס חלבון מיוחד מאפשר את תהליך ההיתוך
בעבר היה ידוע שהקשר הפיזי הספציפי הראשון בין שני תאי הנבט הוא אינטראקציה של שני חלבונים: ה-JUNO, הממוקם על הממברנה החיצונית של תא הביצית הנשי, וה-IZUMO1 על פני תא הזרע הזכרי. "ההנחה הייתה שהשילוב של שני החלבונים לקומפלקס מתחיל את תהליך ההכרה וההיצמדות בין תאי הנבט, ובכך מאפשר את היתוך שלהם", אומרת פאולינה פאקאק, חוקרת פוסט-דוקטורט בקבוצתו של פוגל והמחברת הראשונה של המחקר. עם זאת, בהתבסס על מבנה הגביש המדענים עדיין לא הצליחו לתאר בבירור את המנגנון.
סוף סוף צוות המחקר של ETH הצליח לעשות זאת בסימולציות האחרונות שלהם. על מנת ליצור סביבה מציאותית ב בתוך סיליקו בניסוי, החוקרים היו צריכים לדמות JUNO ו-IZUMO1 בתמיסה מימית. במים, לעומת זאת, החלבון זז, והאינטראקציות עם מולקולות המים משנות גם את האופן שבו החלבונים נקשרים זה לזה וגם, במקרים מסוימים, את תפקוד החלבונים עצמם.
זה הופך את ההדמיות להרבה יותר מורכבות, גם בגלל שלמים לבדם כבר יש מבנה מאוד מורכב, אבל ההדמיות מספקות תמונה מפורטת יותר של הדינמיקה של האינטראקציות".
ויולה פוגל, פרופסור ETH ציריך
ההדמיות ב-"Piz Daint" השתרעו על פני 200 ננו-שניות כל אחת והראו שמתחם JUNO-IZUMO1 מיוצב על ידי רשת של למעלה מ-30 אנשי קשר קצרי מועד -; הקשרים הבודדים נמשכו פחות מ-50 ננו-שניות כל אחד. לדברי החוקרים, הבנה מעמיקה יותר של דינמיקת הרשת הללו של היווצרות ושבירת קשרים בודדים המשתנה במהירות, מציגה אפשרויות חדשות לפיתוח אמצעי מניעה, כמו גם להבנה טובה יותר של מוטציות המשפיעות על הפוריות.
יוני אבץ מווסתים את חוזק הקשר
לאחר שהדינמיקה של הרשת הזו הובאה לאור, החוקרים חקרו כיצד ניתן לערער את קשירת החלבון החיונית הזו. יוני אבץ (Zn2+) ממלאים תפקיד חשוב כאן: אם הם נוכחים, IZUMO1 מתכופף למבנה דמוי בומרנג כפי שמוצג בסימולציות, וכתוצאה מכך, IZUMO1 כבר לא יכול להיקשר בחוזקה לחלבון JUNO. לדברי החוקרים, זו יכולה להיות אחת הסיבות לכך שתא הביצית משחרר יוני אבץ רבים מיד לאחר ההפריה במה שנקרא "ניצוץ אבץ". הצפה הזו של אבץ ידועה כמונעת מזרע נוסף לחדור לתא הביצית שאחרת יגרום להתפתחות חריגה.
"נוכל לגלות דבר כזה רק בעזרת סימולציות. הממצאים שאנו מפיקים מהן בקושי יהיו אפשריים על בסיס מבני הגביש הסטטיים של החלבונים", מדגיש פוגל. "תהליך ההפריה הדינמי ביותר מתרחש הרחק משיווי המשקל. מכיוון שמבני חלבון זמינים מראים אותם מוטמעים בגביש, משאבים כמו אלה ב-CSCS חיוניים כדי ללכוד ולהבין את דינמיקת האינטראקציה הזו".
קשירת חומצה פולית על ידי IZUMO1
הודות לסימולציות, החוקרים הצליחו לפענח גם תעלומה נוספת: כיצד חומצות פוליות המופיעות באופן טבעי ומקבילותיהן הסינתטיות, חומצות פוליות, נקשרות לחלבון JUNO. בדרך כלל מומלץ לאמהות לעתיד ליטול תוספי חומצה פולית לפני הריון מתוכנן ובמהלך שלושת החודשים הראשונים כדי לתמוך בהתפתחות עצבית בריאה בעובר. עם זאת, ניסויי מעבדה הראו שחלבון JUNO אינו נקשר עם פולאט בתמיסה מימית, למרות ש-JUNO עצמו הוא קולטן פולאט. הדמיות הדינמיקה המולקולרית הראו כעת שקישור פולאט אפשרי ברגע ש-IZUMO1 נקשר ל-JUNO. רק אז החומצה הפולית יכולה להיכנס לכיס המשוער שקושר חומצה פולית של JUNO.
התגליות החדשות הללו אינן מעניינות רק את הביולוגיה המבנית. הם גם מספקים בסיס מפורט לפיתוח מרכיבים פרמצבטיים פעילים. לדברי החוקרים, המנגנונים הדינמיים המפוענחים של האינטראקציה בין חלבוני JUNO ו-IZUMO1 יכולים להצביע על דרכים חדשות לטיפול בפוריות, פיתוח שיטות מניעה לא הורמונליות מבוססות תרופות ושיפור טכנולוגיית ההפריה החוץ גופית.
