עדויות מתעוררות מגלות שטיפולים אנטי-ויראליים ב-COVID-19 עלולים להוות סיכונים קרדיו-וסקולריים חמורים, מה שמעודד זהירות בטיפול בחולים פגיעים.
לִלמוֹד: השפעות שליליות קרדיווסקולריות של טיפולים אנטי-ויראליים עבור COVID-19: עדויות ומנגנונים סבירים. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock.com
מספר תרופות אנטי-וירוס, כולל remdesivir, Paxlovid, molnupiravir, ונוגדנים חד שבטיים כמו tixagevimab ו- cilgavimab, נועדו מחדש לטיפול במחלת הקורונה 2019 (COVID-19) או קיבלו אישור לשימוש חירום (EUA). תרופות אנטי מלריה ואנטי טפיליות כמו איברמקטין, הידרוקסיכלורוקין וכלורוקין נחקרו גם הן על הפעילות הפוטנציאלית שלהן נגד תסמונת הנשימה החמורה נגיף הקורונה 2 (SARS-CoV-2).
סקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת Acta Pharmacologica Sinica דן בהשפעות הלוואי הקרדיווסקולריות הקשורות לתרופות אנטי-ויראליות המשמשות לטיפול ב-COVID-19.
אודות הנגיף
SARS-CoV-2 הוא נגיף חומצה ריבונוקלאית חד-גדילית (RNA) המוקף במעטפת חלבון הכוללת את חלבוני הממברנה, הספייק והמעטפת. RNA ויראלי מאוחסן בתוך הנוקלאוקפסיד, המורכב מחלבון הנוקלאוקפסיד.
חלבון ספייק ה-SARS-CoV-2 מזהה ובהמשך נקשר לקולטן לאנזים 2 (ACE2) הממיר אנגיוטנסין הקיים על פני התא המארח. תת-יחידת המשנה S1 של חלבון הספייק מורכבת מתחום N-טרמינלי (NTD) ותחום מחייב קולטן (RBD).
קישור RBD-ACE2 גורם ליחידת המשנה S2 להתנתק ממולקולת ACE2, מה שגורם לאחר מכן למעבר של הנגיף ממצב טרום-לאחר היתוך. לאחר מכן, הווירוס וממברנות התא המארח מתמזגים יחד, ובכך מאפשרים כניסה ויראלית לתא.
ACE2 ותופעות לוואי קרדיווסקולריות
ACE2 מווסת את ההשפעות הווזואקטיביות של ACE, אשר הופך אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II, חומר כיווץ כלי דם חזק ומקדם דלקת. אנגיוטנסין II גורם לדלקת יתר עקב שחרור לא מווסת של ציטוקינים, מה שמוביל לנזק חמור לרקמות ולאי ספיקת איברים מרובה, האופייני לרוב ל-COVID-19 חמור.
תרופות אנטי-ויראליות טרום-מגפה והשפעות קרדיווסקולריות
Idoxuridine היה האנטי-ויראלי הראשון שאושר ב-1963 לזיהומי עיניים של הרפס-1 של חתולים; מאז, אושרו 37 תרופות אנטי-ויראליות לטיפול במגוון רחב של זיהומים הנגרמים על ידי וירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV), וירוס הפטיטיס B (HBV), ציטומגלווירוס (CMV), וירוס השפעת, וירוס סינציטאלי נשימתי (RSV) והפטיטיס C וירוס (HCV).
בין התרופות המשמשות לטיפול ב-HIV כוללות מעכבי פרוטאז כמו לופינאביר/ריטונביר, המגבירים את רמות השומנים בדם, בכבד ובלב, בנוסף להחלשת פעילות שאיבת הלב. כמו כן, נצפה נזק אנדותל, שעלול לגרום לטרשת עורקים עם תופעות קרדיווסקולריות שלו. אינטרפרון-α, המשמש בטיפול בזיהומים ויראליים מרובים וסוגי סרטן, נקשר גם לתופעות לבביות שליליות.
רמדסיביר
Remdesivir היא פרו-דרופ המומרת לאנלוג של הנוקלאוטיד אדנוזין, ובכך משבשת את השכפול הוויראלי. פעילות הרחבת כלי הדם של אדנוזין יכולה לגרום לשחרור קטכולאמינים כמו אפינפרין, ובכך להגביר את הסיכון לטכיקרדיה חדרית, פרפור חדרים ופרפור פרוזדורים.
במתן תוך ורידי, remdesivir יכול לעורר הארכת QT והפרעת קצב שעלולה להיות קטלנית. לפיכך, ניטור לב מתמשך חיוני עבור חולי COVID-19 המטופלים ברמדסיביר, במיוחד אלה עם מחלת לב קיימת או הפרעות אלקטרוליטים.
פקסלווויד
Paxlovid, המורכב מ-nirmatrelvir ו-ritonavir, עלול לגרום לברדיקרדיה ולהפרעות בתפקוד הסינוסים. עם זאת, עדיין לא ברור איזה מרכיב של Paxlovid אחראי ואילו מנגנונים מעורבים בתופעת הלוואי השלילית הזו.
הרעילות של Paxlovid, בשילוב עם Tacrolimus, מדכא חיסון, דווחה במספר מקרים. Paxlovid עשוי גם להגביר את הסיכון לדימום בשימוש בשילוב עם טיקגרלור, וורפרין או ריברוקסבן.
Paxlovid עשוי גם לקיים אינטראקציה עם תרופות אחרות כדי לגרום לפירוק שרירי השלד ולמיופתיה.
מולנופיראוויר
אסטראזים בפלזמה המארח מפעילים את מולנופיראוויר לאנלוגי הנוקלאוזיד האנטי-ויראלי הפעיל שלו EIDD-1931. Molnupiravir יכול להגביר את הלחץ החמצוני, שעלול לגרום לנזק לרקמות. עם זאת, כמו Paxlovid, השימוש ב-molnupiravir יכול להפחית את הסיכון ל-COVID-19 חמור, במיוחד בקרב חולי סוכרת וחולים בני 65 ומעלה.
סמים אחרים
Hydroxychloroquine (HCQ) מחמצת אנדוזומים תוך תאיים ומשפיעה על מחזור החיים הנגיפי במספר שלבים. השפעותיו הטיפוליות עשויות להיות סינרגטיות עם אלו של אזיתרומיצין.
עם זאת, גם HCQ וגם azithromycin יכולים לגרום QTc ממושך או הפרעות קצב לב. לפיכך, ייתכן שהשילוב של תרופות אלו לא יהיה אידיאלי עבור COVID-19 חמור או חולים בסיכון מוגבר להארכת QT.
איברמקטין
Ivermectin מעכב אינטראקציות בין הנגיף לתא המארח, ובכך מונע הובלה גרעינית של חלבונים ויראליים. עם זאת, נתונים פרה-קליניים מצביעים על הצטברות של איברמקטין בלב ועיכוב זרמי אשלגן. חולים עם COVID-19 המטופלים באיברמקטין צריכים להיות במעקב אחר הפרעות קצב או הארכת QT.
נוגדנים
הן נוגדנים חד שבטיים (mAbs) והן פלזמה שימשו לטיפול ב-COVID-19. הפרעות קצב לב דווחו עם mAb, במיוחד בעקבות טיפול ב-tixagevimab או cilgavimab.
השילוב של cilgavimab ו-tocilizumab עלול לגרום לאירועים תרומבואמבוליים. יתר לחץ דם מדווח לרוב עם mAbs כמו casirivimab ו- imdevimab, bamlanivimab לבד או עם etesevimab וסוטרובימאב.
מסקנות
יש לשקול היטב את תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות הפוטנציאליות של תרופות לטיפול ב-COVID-19 לפני מתן מרשם לתרופות אלו לחולים בסיכון גבוה. למרות תצפיות מדווחות על רעילות קרדיו, יש צורך במחקרים נוספים כדי להבדיל בין ההשפעות הקרדיווסקולריות של זיהום SARS-CoV-2 מאלה של אנטי-ויראלים.
פיתוח תרופות אנטי-ויראליות עתידיות בסיוע פלטפורמת הבינה המלאכותית החדשה ביותר עשוי לשפר את הדיוק לחזות את המבנים של ביו-מולקולות של תרופות אנטי-ויראליות ולפיכך למתן את המצוקות הקרדיו-וסקולריות הקשורות בהן.."
