מחקר שנערך לאחרונה המציע מבט מקיף על הגנום והתעתיק של גידולי סטרומה במערכת העיכול (GISTs) הציג סיווג מולקולרי חדש, מבוסס רב-אומיקה, של גידולים אלו. מחקר זה לא רק מחלק GISTs לתתי סוגים מולקולריים ספציפיים אלא גם מזהה YLPM1גן מדכא גידול פוטנציאלי, המספק תובנות חדשות על פתוגנזה של GIST ומניח את הבסיס לטיפול מדויק.
המחקר נערך על ידי המכון למחקר רפואי אינטליגנטי (IIMR) ב-BGI Genomics בשיתוף עם מכון שנחאי לתזונה ובריאות, אוניברסיטת האקדמיה הסינית למדעים, בית החולים רן ג'י, אוניברסיטת שנגחאי ג'יאו טונג ואחרים, המחקר פורסם ב תקשורת טבע בנובמבר 2024. הממצאים מביאים בהירות לאופי המורכב של GISTs, מזהים חתימות גנטיות קריטיות התורמות לרמות משתנות של אגרסיביות הגידול ותגובת הטיפול.
GISTs, הסוג הנפוץ ביותר של סרקומה, מציגים מגוון מרתק של אגרסיביות. שלא כמו סרקומות אחרות, GISTs יכולים להשתנות מגידולים קטנים ושפירים לסרטן גרורתי פולשני מאוד. בעוד GISTs רבים חולקים מוטציות נפוצות ב קִיט אוֹ PDGFRAההתנהגות הקלינית שלהם משתנה באופן משמעותי. מחקר זה שופך אור על ההבדלים הללו, חושף חתימות גנטיות המשפיעות על האופן שבו גידולים אלו מתפתחים ומגיבים לטיפול, ומציע מפת דרכים לטיפולים ממוקדים יותר.
מאפיינים גנומיים מורכבים של GISTs
ממצא מרכזי של המחקר הוא ש-GISTs מציגים שיעורים נמוכים להפליא של מוטציות קידוד סומטיות – אחת הנמוכות ביותר שנצפו בקרב סוגי סרטן אנושיים. עם זאת, הם צוברים שינויים גנומיים אחרים, כולל וריאציות של מספר העתקות (CNVs) וגרסאות מבניות (SVs), אשר תורמים להגברת האגרסיביות שלהם.
שינויים בגנים כגון CDKN2A, DEPDC5, RB1ו DMD שכיחים יותר ב-GISTs מתקדמים, ואירועי סידור מחדש גנומי מסיביים כמו כרומוטריפסיס וקטאגיס תורמים להתקדמות הגידול על ידי מבנה מחדש של הגנום. מוטציות אלו ממלאות תפקיד קריטי בהפיכת GISTs לצורות פולשניות יותר, מה שמדגיש את הצורך בהתערבויות ממוקדות במקרים מתקדמים.
הוספת שכבה נוספת של מורכבות, GISTs מציגים הטרוגניות גנטית משמעותית, עם מוטציות שונות המתרחשות באתרי גידול שונים, במיוחד במקרים גרורתיים. מגוון זה מסבך את אסטרטגיות הטיפול, שכן טיפולים כמו מעכבי טירוזין קינאז (TKIs), המשמשים בדרך כלל עבור קִיטGISTs-מוטנטים, עשויים להיות פחות יעילים עם הזמן כאשר הגידול מסתגל ומפתח עמידות. הבנת המגוון הגנטי בתוך גידולי GIST של אדם יכולה לסייע בחידוד תוכניות הטיפול ובחקירת טיפולים משולבים למניעת עמידות.
הסיווג המבוסס על תעתיקים של המחקר חושף ארבעה תת-סוגים מולקולריים נפרדים בתוך GISTs, כל אחד עם מאפיינים גנומיים וחיסוניים ייחודיים שיכולים לספק אסטרטגיות טיפול. לדוגמה, C1, תת-סוג יציב לגנום המורכב בעיקר מ-GISTs קיבה בסיכון נמוך עד בינוני עם קִיט מוטציות, בדרך כלל יש פרוגנוזה חיובית עם כריתה כירורגית בלבד. תת-הסוג C2, המוגדר כ-CD8+ מודלק, כולל GISTs במעי בסיכון גבוה עם חדירות גבוהה של תאי חיסון, במיוחד תאי CD8+ T, מה שמצביע על כך שגידולים אלו עשויים להפיק תועלת משילוב של טיפול ב-TKI ואימונותרפיה.
בינתיים, תת-הסוג C3, המכונה תת-הסוג המדבר החיסוני, מייצג GISTs קיבה בסיכון גבוה עם תכופים CDKN2A מחיקות, המראה פעילות חיסונית מוגבלת והיענות פוטנציאלית למעכבי CDK4/6 בשילוב עם TKIs. לבסוף, תת-הסוג C4 כולל PDGFRA-מוטנטים GISTs, המגיבים היטב למעכבי PDGFRA כמו avapritinib, למרות שהם נשארים עמידים ל-TKIs סטנדרטיים.
גן מדכא גידולים חדש ב-GISTs
ממצא משמעותי נוסף של המחקר הוא זיהוי של YLPM1 כגן מדכא גידול ספציפי ל-GIST. למרות שבא לידי ביטוי רחב על פני רקמות שונות, YLPM1 נראה חיוני במיוחד ב-GISTs, שם ביטול ההפעלה שלו מקדם את התפשטות התאים ומגביר זרחון חמצוני, ומזין את צמיחת הגידול. במודלים ניסיוניים, שחזור YLPM1 תפקוד בתאי GIST האט את התקדמות הגידול, והציב אותו כיעד מבטיח לטיפולים עתידיים. ממצא זה מציע כיוונים חדשים לטיפול, במיוחד במיקוד YLPM1-GISTs חסרים כדי להגביל את הצמיחה שלהם.
ניתוח רב-אומיקה אינטגרטיבי זה לא רק מקדם את ההבנה שלנו לגבי הפרופיל המולקולרי של GISTs אלא גם מגשר על הפער בין מחקר בסיסי ליישום קליני. על ידי זיהוי תת-סוגים מולקולריים ספציפיים, המחקר מעניק לרופאים את הכוח לשקול אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית יותר. לדוגמה, חולים עם גידולי C2 עשויים להפיק תועלת משילוב של TKI ואימונותרפיה, בעוד שאלו עם גידולי C3 יכולים לחקור את ההשפעות הסינרגטיות של מעכבי CDK4/6 עם TKIs.
תובנות המחקר מדגישות את החשיבות של הבנת הניואנסים הגנטיים בתוך GISTs והתאמת גישות הטיפול בהתאם. ככל שניסויים קליניים מאמתים עוד יותר את הממצאים הללו, סיווג מולקולרי זה עשוי לחולל מהפכה בניהול GISTs, ולקרב אותנו לעתיד של רפואה מותאמת אישית ומדויקת עבור חולי GIST.
