מחקר חדש חושף כיצד פרופילים מולקולריים מובהקים וחתימות חיסוניות בסרטן לבלב גרורתי משפיעים על ההישרדות ומנחים אסטרטגיות טיפול מותאמות.
לִלמוֹד: סבילות מתמשכת ללחץ שכפול ותגובות תאי T משובטים מבדילות בין הישנות כבד וריאות ותוצאות בסרטן הלבלב. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה ב סרטן הטבע מזהה פרופילים מולקולריים וחיסוניים מובהקים המשפיעים על הפרוגנוזה של חולים עם אדנוקרצינומה של הלבלב הגרורתי (PDAC).
תת-סוגי PDAC וגרורות
PDAC היא ממאירות אגרסיבית מאוד הקשורה לפרוגנוזה גרועה מאוד, עם תקופת הישרדות חציונית של תשעה עד 12 חודשים. מעניין שכ-10% מחולי PDAC שמפתחים גרורות בריאות שורדים זמן רב יותר מאלה עם גרורות לאיברים אחרים, במיוחד לכבד. במקרים מסוימים, חולי PDAC עם גרורות לא מטופלות בריאות שרדו למעלה מחמש שנים.
ניתן לסווג גידולי PDAC למספר תת-סוגים בהתבסס על ביטוי גנים ומיקרו-סביבת הגידול שמסביב. בין תת-הסוגים הללו, גידולים דמויי תת-סוג בסיסיים קשורים לתוצאות גרועות יותר מאשר גידולי תת-סוג קלאסיים.
גידולי PDAC דמויי בסיס קשורים ללחץ שכפול מתמשך, המאופיין בעצירת מזלגות שכפול הנגרמים מכניסה מוקדמת לשלב S, התנגשויות שעתוק-שכפול או נקודות ביקורת חריגות של נזקי DNA. למרות שלחץ שכפול יכול להוביל לפגיעה ב-DNA, עצירת מחזור התא, איתות אינטרפרון (IFN) והזדקנות או מוות של תאים, חלק מהתאים הסרטניים יכולים להתפתח כדי לסבול את הלחץ הזה, ובכך להגדיל את פוטנציאל הגדילה שלהם ועמידותם לטיפולים מסוימים.
במחקר הנוכחי, מדענים מייצרים ומנתחים נתוני רצף קולטנים גנומיים, טרנסקריפטומיים ותאי T של חולי PDAC גרורתי כדי לחקור הבדלים מולקולריים וחיסונים בין PDAC עם גרורות בריאות או בכבד. המוקד העיקרי של המחקר היה הפיתוח והניתוח של מערך הגנים העיקרי האורגנוטרופיזם (pORG), המזהה חתימות מולקולריות המבדילות בין גידולים ראשוניים של כבד לגרורות לריאות.
הישרדות ותת-סוג גידול
למטופלי PDAC עם גרורות בריאות היו שיעורי הישרדות גבוהים משמעותית של 819 ימים בהשוואה ל-450 ימים בקרב אלו עם גרורות בריאות, כאשר יתרון הישרדות זה אינו תלוי בתת-סוג הגידול. חולי PDAC עם גרורות בריאות חוו מרווחים ארוכים יותר ללא הישנות לאחר כריתה כירורגית. יתרה מזאת, חולים עם גרורות חבטות היו בסבירות נמוכה יותר ללקות בגידולים דמויי תת-סוג בסיסיים, בעוד שגידולים קלאסיים ודמויים בזל זוהו לעתים קרובות בחולים עם גרורות בכבד.
חתימת הגן pORG
מערך הגנים pORG כולל סך של 55 גנים שבאו לידי ביטוי יתר בגידולים ראשוניים עם גרורות בכבד. בהשוואה לסווג תת-סוגי סרטן הלבלב (PurIST), שהיא מערכת סיווג PDAC המתמקדת בתתי-סוגים קלאסיים ובזאליים, pORG מספקת תובנות חשובות לגבי התנהגות הגידול וכיצד היא קשורה לפוטנציאל הגרורתי של גידולי PDAC, וכתוצאה מכך. , תחזיות מטופלים.
נמצא כי חתימת ה-pORG מנבאת באופן עצמאי תוצאות של חולי PDAC גרורתי. ליתר דיוק, תאי גידול ראשוניים גרורתיים ב-pORG וכבד יכולים לפתח סבילות ללחץ שכפול מתמשך על ידי הגברת פעילות מחזור התא ותהליכי תיקון נזקי DNA.
גידולי pORG נמוכים, אשר נצפו בעיקר בחולים עם גרורות בריאות, אופיינו בהסתננות מוגברת של תאי B ו-T, מגוון גדול יותר של קולטני תאי T ושיבוט מוגברת של תאי T. ביחד, הפרופילים החיסוניים של גידולי pORG נמוכים מצביעים על הפוטנציאל של תאים סרטניים אלה לגרום לחסינות אנטי-גידולית חזקה.
באופן השוואתי, גם גידולים ראשוניים בעלי רמת pORG גבוהה וגם גידולים גרורתיים בכבד הפגינו איתות IFN כרוני מוגבר, פעילות מקרופאגים ורמות תאים דנדריטים פלסמציטואידים, כל אלה יכולים להוביל להפחתת אימונוגניות הגידול.
השלכות טיפוליות
PDAC עם גרורות בכבד קשור לסובלנות ללחץ שכפול מתמשך ולחסינות מוגבלת של הגידול, שניהם מובילים לתוצאות פחות טובות של המטופל. באופן השוואתי, PDAC עם גרורות בריאות קשורות לחסינות גידולית פעילה שעשויה לתרום לשיעורי הישרדות כללית חציונית טובים יותר בהשוואה לאלה שמפתחים גרורות בכבד.
חתימת ה-pORG שזוהתה במחקר הנוכחי מספקת תובנות חשובות כיצד ניתן להתאים טיפולים עבור חולי PDAC. בעוד שגידולי pORG גבוהים יכולים להיות ממוקדים על ידי קידום נזק ל-DNA או הפסקת מסלולי תגובת נזק ל-DNA (DDR) עם טיפולים מבוססי פלטינה או מעכבי פולי (ADP-ribose) פולימראז (PARP), גידולי pORG נמוך עשויים להגיב טוב יותר לטיפולים חיסוניים, כגון חיסונים או מעכבי נקודת ביקורת חיסונית.
יש לערוך מחקרים עתידיים בקבוצות מטופלים גדולות יותר כדי לאמת ממצאים אלה ולחקור אסטרטגיות טיפוליות פוטנציאליות שיכולות לנצל את הפגיעות של גידולי pORG גבוהים ונמוכים.