חוקרים ממכון לייבניץ להזדקנות – מכון פריץ ליפמן (FLI) בינה, גרמניה, המרכז לביוטכנולוגיה מולקולרית (MBC) בטורינו ואוניברסיטת טורינו, איטליה, גילו מנגנון יסודי של הזדקנות במעיים. במהלך החיים, צורה מסוימת של הזדקנות אפיגנטית – המכונה סחף ACCA – מצטברת בתאי גזע של המעי. זה מוביל לכיבוי של גנים מרכזיים באמצעות היפר-מתילציה. הסחף מתפשט על פני קריפטות המעיים ונגרם על ידי שילוב של דלקת הקשורה לגיל, חלש איתות Wnt ופגיעה במטבוליזם של ברזל, המשפיע על פעילותם של אנזימים משנים DNA. הממצאים מספקים הסברים חדשים מדוע הסיכון לסרטן המעי הגס עולה עם הגיל ואילו תהליכים מולקולריים מעורבים.
המעי האנושי מתחדש מהר יותר מכל רקמה אחרת: מדי כמה ימים נוצרים תאים חדשים מתאי גזע מיוחדים. עם זאת, ככל שאנו מתבגרים, שינויים אפיגנטיים מצטברים בתאי גזע אלו. אלו הם סמנים כימיים על ה-DNA הפועלים כמו מתגים, וקובעים אילו גנים נשארים פעילים.
המחקר, שפורסם לאחרונה ב הזדקנות הטבענערך על ידי צוות בינלאומי בראשות פרופ' פרנצ'סקו נרי מאוניברסיטת טורינו, איטליה, ומראה ששינויים במעיים אינם מתרחשים באופן אקראי. במקום זאת, דפוס מסוים מתפתח במהלך ההזדקנות, שהחוקרים מתייחסים אליו כ-ACCA (Aging-and Colon Cancer-Associated). "אנחנו רואים דפוס אפיגנטי שמתגלה יותר ויותר עם הגיל", מסביר פרופ' נרי, לשעבר ראש קבוצה במכון לייבניץ להזדקנות – מכון פריץ ליפמן ביינה.
גנים השומרים על האיזון ברקמה הבריאה מושפעים במיוחד, כולל אלו השולטים בחידוש אפיתל המעי באמצעות מסלול האיתות Wnt. את השינויים המתוארים כ"נסחפים" ניתן לזהות לא רק במעי המזדקן, אלא גם כמעט בכל דגימות סרטן המעי הגס שנבדקו. הדבר מצביע על כך שהזדקנות תאי גזע יוצרת סביבה המקדמת התפתחות סרטן.
טלאים של הזדקנות: אזורים שונים של רקמות מושפעים בצורה שונה
העובדה שהסחף אינו מפוזר באופן שווה בכל המעי ראויה לציון במיוחד. כל קריפטת מעי – קטע קטן וצינורי של רירית המעי – מקורה מתא גזע בודד. כאשר תא גזע זה עובר שינויים אפיגנטיים, כל הקריפטה מקבלת את השינויים הללו. ד"ר אנה קרפלובה מסבירה את התהליך כך: "עם הזמן מתפתחים ברקמה יותר ויותר אזורים בעלי פרופיל אפיגנטי מבוגר יותר. באמצעות התהליך הטבעי של חלוקת הקריפטה, אזורים אלו מתרחבים ללא הרף ויכולים להמשיך ולגדול לאורך שנים רבות".
זה מסביר מדוע המעיים של אנשים מבוגרים מכילים טלאים של ממש של קריפטות שנותרו צעירות ואחרות שהזדקנו באופן משמעותי, ומדוע אזורים מסוימים רגישים במיוחד לייצור תאים מנוונים יותר, מה שמעודד צמיחת סרטן.
חילוף חומרים לקוי של ברזל משבית את מערכות התיקון
מדוע הסחף הזה מתרחש? חוקרים הראו שתאי מעי מבוגרים סופגים פחות ברזל אך משחררים יותר ברזל בו זמנית. זה מפחית את כמות הברזל הזמין (II) בגרעין התא, המשמש כקופקטור לאנזימי TET (עשר-אחת עשרה טרנסלוקציה). אנזימים אלה מגנים בדרך כלל מפני מתילציות ה-DNA העודפות, אך אם לתא אין מספיק ברזל, הם לא יכולים לבצע את עבודתם כראוי. עודף מתילציות של DNA כבר לא מפורקות.
כאשר אין מספיק ברזל בתאים, נשארים סימנים פגומים על ה-DNA. והתאים מאבדים את יכולתם להסיר את הסימנים הללו".
ד"ר אנה קרפלובה, מכון לייבניץ להזדקנות – מכון פריץ ליפמן (FLI)
יש לזה סוג של אפקט דומינו: ככל שפעילות ה-TET פוחתת, מצטברות יותר ויותר מתילציות של DNA, וגנים חשובים כבויים; הם "שותקים". זה יכול להאיץ עוד יותר את הסחף האפיגנטי.
דלקת ואיתות Wnt לקוי מאיצים את ההזדקנות
צוות המחקר הצליח גם להוכיח שתהליכים דלקתיים קלים במעיים הקשורים להזדקנות מחזקים עוד יותר את המנגנון הזה. אותות דלקתיים משנים את חלוקת הברזל בתא ומעמיסים על חילוף החומרים. במקביל, גם איתות Wnt נחלש – מסלול איתות שחשוב לשמירת תאי גזע פעילים ומתפקדים.
שילוב זה של מחסור בברזל, דלקת ואובדן איתות Wnt פועל כ"מאיץ" של סחף אפיגנטי. כתוצאה מכך, תהליך ההזדקנות במעי יכול להתחיל מוקדם יותר ולהתפשט מהר יותר ממה שחשבו בעבר.
ניתן להשפיע על סחף מזדקן
למרות מורכבות המנגנון, המחקר מספק גם תוצאות מעודדות. החוקרים הצליחו להאט או להפוך חלקית את הסחף האפיגנטי בתרביות אורגנואידיות – מודלים מיניאטוריים של מעיים שגדלו מתאי גזע מעיים – על ידי שחזור יבוא ברזל או הפעלה ספציפית של מסלול האיתות Wnt.
שני האמצעים הביאו לכך שאנזימי ה-TET הפכו שוב פעילים יותר והתאים החלו לפרק את המתילציות פעם נוספת. "זה אומר שהזדקנות אפיגנטית לא חייבת להיות מצב קבוע וסופי", מדגישה ד"ר אנה קרפלובה. "לראשונה, אנו רואים שניתן לשנות את פרמטרי ההזדקנות שנמצאים עמוק בתוך הליבה המולקולרית של התא".
