נתונים מהעולם האמיתי של למעלה מ-14,000 מבוגרים איטלקים מגלים כי אגוניסטים לקולטן GLP-1 יכולים לגרום להפוגה בסוכרת מסוג 2, עם הגדרה אחת מאוזנת קלינית המקשרת בין שימוש בתרופות להפחתת סיכונים קרדיו-וסקולריים ומיקרו-וסקולריים.
מחקר: הפוגה של סוכרת מסוג 2 לאחר התחלת אגוניסטים לקולטן GLP-1: תדירות, מאפיינים ותוצאות תוך שימוש במספר הגדרות במחקר תצפיתי. קרדיט תמונה: Meteoritka / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה ב The Lancet Regional Health – אירופההחוקרים בחנו את המאפיינים הקליניים, התדירות והתוצאות של הפוגה של סוכרת מסוג 2 (T2D) לאחר התחלת אגוניסט לקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1RA).
T2D היא הפרעה מטבולית שיכולה להוביל לעומס גבוה באופן משמעותי ללא התערבות יעילה עקב סיבוכים מקרו-וסקולריים ומיקרו-וסקולריים. השכיחות של T2D הגיעה לרמות מגיפה וצפויה לעלות.
הפוגה T2D התגלתה כיעד ריאלי, במיוחד עם התערבויות שמובילות לירידה משמעותית במשקל. GLP-1RAs היו יעילים בהפחתת גליקמיה, סיכון קרדיווסקולרי וכליות ומשקל הגוף.
האפשרות של הפוגה של T2D עם GLP-1RAs משכה תשומת לב, במיוחד בעקבות התפתחות אגוניסטים כפולים לקולטני אינקרטין. למרות השימוש הקליני הגובר ב-GLP-1RAs, העדויות על המתאם הקליני ותדירות ההפוגה של T2D מוגבלות.
עיצוב מחקר ומקורות נתונים
במחקר איטלקי רב מרכזי זה, חוקרים ניתחו מאפיינים קליניים, תדירות הפוגה ותוצאות תוך שימוש בהגדרות שונות של הפוגה T2D לאחר התחלת GLP-1RA. מחקר GLP-1RA for Simplification in Diabetes (GLIMPLES) אסף נתונים רטרוספקטיביים של רשומות רפואיות אלקטרוניות של חולי T2D שהחלו ב-GLP-1RA בין ינואר 2010 לינואר 2022. תאריך המדד תואם למרשם ה-GLP-1RA הראשון. הפוגה הוערכה לאחר תאריך המדד לפי ארבע הגדרות.
הגדרות של הפוגה בסוכרת
-
R1: HbA1c <6.5% למשך ≥3 חודשים ללא תרופות להורדת רמת הסוכר.
-
R2: זהה ל-R1 אך מאפשר המשך שימוש ב-GLP-1RA.
-
R3: זהה ל-R1 אך ללא תרופות חדשות להורדת גלוקוז בהשוואה לבסיס.
-
R4: זהה ל-R1 ללא קשר לטיפול התרופתי המתמשך.
המשתתפים סווגו כמי שנמצאים בהפוגה או לא בהתבסס על הגדרות אלו. המטרה העיקרית הייתה להעריך את תדירות ההפוגה, בעוד שהמטרות המשניות כללו הערכת מנבאים קליניים והשוואת תוצאות ביניים וסיבוכים בין קבוצות.
מדדים קליניים וניתוח סטטיסטי
נקודות קצה ביניים כללו לחץ דם, משקל גוף, HbA1c, יחס אלבומין-קריאטינין בשתן (UACR) וקצב סינון גלומרולרי משוער (eGFR). סיבוכים שהוערכו כללו מיקרואנגיופתיה, מאקרואנגיופתיה ואירועים קרדיווסקולריים. השוואות בסיס השתמשו במבחני צ'י בריבוע ובמבחני t של הסטודנט. רגרסיה לוגיסטית בחנה קשרים בין סוג GLP-1RA להפוגה, בעוד שמודלים של סיכון פרופורציונלי של Cox השוו תוצאות מזמן לאירוע.
פרופיל המשתתפים והפצת GLP-1RA
סך של 14,141 חולי T2D שהחלו טיפול ב-GLP-1RA נכללו בניתוח. המשתתף הממוצע היה בן 60 עם היסטוריה של סוכרת של 10 שנים, BMI של 32 ק"ג/מ"ר ו-HbA1c בסיסי של 8.1%. טיפולי הבסיס הנפוצים כללו מטפורמין, אינסולין וסולפונילאוריאה. GLP-1RAs בשימוש היו dulaglutide (50.5%), liraglutide (24.9%), semaglutide (12.1%), exenatide (11%) ו-lixisenatid (1.4%). כמעט 25% מהמשתתפים החליפו GLP-1RAs במהלך המעקב.
תדירות ומשך ההפוגה
משך המעקב הממוצע היה ארבע שנים. הפוגה התרחשה ב-5.8% (R1), 6.2% (R2), 12.2% (R3) ו-18.3% (R4) מהמשתתפים. זמן ההפוגה היה בממוצע שישה חודשים על פני הגדרות. הפוגה נמשכה זמן רב יותר תחת R3 (9.3 חודשים) ו-R4 (10.1 חודשים) מאשר מתחת ל-R1 (6.5 חודשים) ו-R2 (6.6 חודשים).
איגודי ירידה במשקל ותרופות
הירידה הממוצעת במשקל משתנה בהתאם ל-GLP-1RA: semaglutide (3.9 ק"ג), exenatide (3.3 ק"ג), dulaglutide (3.1 ק"ג), liraglutide (3 ק"ג) ו-lixisenatide (2.8 ק"ג). אף GLP-1RA בודד לא היה עדיף באופן עקבי בהשגת הפוגה, למרות ש-dulaglutide הראה קשרים חיוביים עם R1-R3, ו-semaglutide נמצא בקורלציה שלילית עם R1-R2. הבדלים אלו לא פורשו כהוכחה ליעילות השוואתית עקב החלפת טיפול ותקופות זמינות שונות.
מנבאים של הפוגה בסוכרת מסוג 2
הפוגה הייתה בסבירות גבוהה יותר בקרב חולים עם משך סוכרת קצר יותר, BMI גבוה יותר, פחות סיבוכים ושימוש נמוך יותר במעכבי אינסולין/SGLT2. אנשים שהשיגו הפוגה הפגינו שיפורים מתונים אך משמעותיים במשקל הגוף (-2 ק"ג), HbA1c (-0.9 עד -1.0%), לחץ הדם (-1 עד -2 מ"מ כספית) וטריגליצרידים (-15 מ"ג/ד"ל) על פני הגדרות הפוגה.
תוצאות כליות וקרדיווסקולריות
שינויים ב-eGFR היו דומים בין ההגדרות, אך R3 היה קשור להתקדמות UACR איטית יותר (כ-30% פחות). מיקרואנגיופתיה חדשה שהתרחשה הייתה נמוכה ב-12-16% במשתתפים עם R1-R3, מה שמצביע על אפקט זיכרון מטבולי פוטנציאלי. יתרה מכך, R3 היה קשור עם פחות אירועים קרדיווסקולריים (HR 0.65), אם כי הפוגה לא הייתה קשורה להבדלים במאקרואנגיופתיה.
השלכות וערך פרוגנוסטי של הגדרת R3
הפוגה של T2D התרחשה בחלק ניכר ממשתמשי GLP-1RA, עם התוצאות משתנות לפי הגדרה. ההגדרה R1 הראתה 5.8% הפוגה, בעוד שהקריטריונים המתירניים (R4) הגיעו ל-18.3%. מבין ההגדרות, R3 ייצג את המדד המאוזן ביותר, ומציע שכיחות מתונה (12.2%), עמידות ארוכה יותר (9.3 חודשים) ושיפור תוצאות מיקרו-וסקולריות וקרדיווסקולריות.
מגבלות ופרשנות לימוד
המגבלות כללו תכנון רטרוספקטיבי, היעדר נתוני תמותה, היעדר הערכת אירוע, הטיית שחיקה אפשרית והפסקת נטילת תרופות שאינה מונחית על ידי פרוטוקול. גורמים אלה עשויים להשפיע על שיעורי ההפוגה והתוצאות שנצפו.
