למולקולות המחסום החיסוניות תפקיד מכריע בשמירה על איזון מערכת החיסון ומניעת התקפה על תאי הגוף עצמו. תאים סרטניים יכולים להשתמש בנקודות הבידוק הללו כדי להסתתר ממערכת החיסון, מה שהופך אותם למוקד מרכזי לטיפולים שמגבירים את התגובה החיסונית נגד סרטן. מעכבי נקודת ביקורת חיסונית הם חלבונים שמשחררים את הבלם הזה על מערכת החיסון ומשחררים את תאי החיסון שלנו לתקוף גידולים.
עם זאת, חלק ניכר מהחולים לא מצליחים להגיב לטיפול במעכבי מחסום, כאשר שיעורי אי היענות במלנומה מתקרבים ל-40%. כעת, חוקרים מקולומביה הנדסה פיתחו ננו-תרפיה ניתנת לשאיפה שיכולה להפעיל את המערכת החיסונית נגד סוגי סרטן עמידים לטיפולים הנוכחיים של מעכבי מחסום. BEAT (Bispecific Exosome Activator of T Cells) משתמש בבועות זעירות, הנקראות אקסוזומים, כדי להעביר חלבונים טיפוליים ישירות לריאות – האתר הנפוץ ביותר שאינו בעור במלנומה.
בניגוד לתרופות נוגדנים קיימות שחוסמות נקודת ביקורת חיסונית אחת, BEAT משתמשת באקסוזומים מהונדסים – שלפוחיות בגודל ננו של הגוף עצמו – כדי לחסום בו-זמנית שני מסלולים המדכאים התקפה חיסונית. שיטת הנדסת האקסוזום הטנדם פותחת דרך חדשה לספק חלבונים טיפוליים מרובים באופן מקומי – פלטפורמה שיכולה לחול על מחלות אוטואימוניות, זיהומיות או פיברוטיות שבהן יש צורך באפנון רב-מטרות".
קה צ'נג, אלן ל. קגנוב פרופסור להנדסה ביו-רפואית בהנדסת קולומביה
הגישה החדשנית מאפשרת מיקוד בו-זמני של המיקרו-סביבה של הגידול המדכא את מערכת החיסון – מקור נפוץ לעמידות לטיפול במעכבי מחסום – עם חלבון אחד ונקודות ביקורת חיסוניות עם השניה. בנוסף, מתן החלבונים באופן מקומי ולא מערכתי משמש להגבלת הנזק לרקמה הבריאה.
במהלך 15 השנים האחרונות, מעבדת צ'נג פיתחה אקסוזומים לשימוש כנשאי מתן תרופות עם תאימות ביולוגית ופרופיל בטיחות חיוביים. החוקרים פיתחו לאחרונה טיפול אינהלציה בתיווך אקסוזום למספר מחלות ריאות, כולל COVID-19 וסרטן ריאות, כמו גם מחלות לב וכלי דם.
במחקר הנוכחי, שפורסם היום בכתב העת Nature Biotechnology, צ'נג ועמיתיו יצרו מערכת אקסוזום שמציגה יחד שני חלבונים טיפוליים לטיפול בגרורות בריאות. חלבון אחד חוסם את מסלול המחסום החיסוני PD-1/PD-L1, תהליך שהוכח כמגביר את התגובה החיסונית נגד תאי מלנומה ומכווץ גידולים. החלבון השני חוסם את מסלול האיתות Wnt/β-catenin המניע הדרה חיסונית בגידולים, תופעה שבה תאי מערכת החיסון אינם מסוגלים לחדור לרקמות הגידול.
התוצאות הראו שבהשוואה לגישה סיסטמית עם נוגדנים המכוונים לאותם מסלולים, BEAT בשאיפה הראה שמירה טובה יותר בריאות ודיכא באופן דרמטי את צמיחת הגידול במידה רבה יותר.
"על ידי הצגה משותפת שלהם על אקסוזום בודד, BEAT יכול 'לתכנת מחדש' את המיקרו-סביבה של הגידול ולגייס תאי T הורגי סרטן ישירות לאתר הגידול", אמר צ'נג. "במודלים של עכברים של מלנומה גרורתית עמידים למעכבי מחסום, BEAT בשאיפה הפוכה לחלוטין את ההתנגדות החיסונית, עלתה על נוגדנים כפולים והראתה תופעות לוואי מינימליות".
העבודה הייתה שיתוף פעולה בין-תחומי שכלל חוקרים בביו-הנדסה, אימונולוגיה וננו-רפואה באוניברסיטת קולומביה (מחלקות להנדסה ביו-רפואית ורפואה, מרכז הסרטן המקיף הרברט אירווינג), אוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל ואוניברסיטת צפון קרוליינה סטייט.
לצעדים הבאים, צ'נג ועמיתיו שואפים לאמת את BEAT במודלים של בעלי חיים גדולים יותר ובסוגי סרטן שונים. הם גם מתכננים לערוך מחקרים פורמליים של טוקסיקולוגיה ופרמקוקינטיקה כדי להתכונן לניסויים קליניים בשלב מוקדם.
"בעוד שהגישה היא עדיין פרה-קלינית, פרופיל הבטיחות שלה בעכברים – ללא רעילות כבד, כליות או אוטואימונית – מבטיח", אמר. "עבודת תרגום עם שותפי ביוטכנולוגיה יכולה לאפשר בדיקות ראשונות בבני אדם בתוך מספר שנים אם ממצאי הבטיחות הללו מתקיימים".
