סטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי (MASH) היא אחת ממחלות הכבד הכרוניות הנפוצות ביותר, הנגרמות בעיקר על ידי הפרעות מטבוליות ותגובות דלקתיות מערכתיות. למרות ששכיחות ה-MASH עולה בהדרגה, חסרים תרופות ושיטות יעילות לטיפול בו, ובכך מגבילות את האפשרויות הטיפוליות ב-MASH. הצוות של פרופסור ליו ליי מתמקד זמן רב בטיפול ובמנגנונים מולקולריים של מחלות הקשורות לכבד. בשל הפעילות האנטי-אוקסידנטית והאנטי-דלקתית המשמעותית של cerium, כמו גם הפטופיליות שלו והבטיחות הביולוגית הטובה שלו, הוא מראה פוטנציאל רב בטיפול במחלות כבד. החוקרים השתמשו לראשונה בפונקציית תיאום המתכת של מולקולת החומצה הפיטית (PA) כדי לעצב ולסנתז קומפלקס חומצה cerium-phytic (CePA). בהשוואה ל-PA, ל-CePA המתקבל יש יציבות רבה יותר ופעילות נוגדת חמצון, המספקת הגנה יציבה ויעילה יותר מפני נזקי שומנים בכבד. החוקרים אימתו לאחר מכן את היעילות הגבוהה ויכולת עיכוב ה-mTOR הבטוחה של CePA באמצעות עגינה מולקולרית, ניסויים בתאים ומודלים של MASH בעלי חיים, מה שמצביע על תפקידו החשוב בטיפול ב-MASH.
לאחרונה, צוות Liu Lei/Zhao Junlong מהאוניברסיטה הרפואית של חיל האוויר וצוות Qu Yongquan/Tian Zhimin מאוניברסיטת Northwestern Polytechnical פרסמו מאמר מחקר שכותרתו "ננו-רפואה מבוססת חומצה פיטית נגד mTOR מדכאת ליפוגנזה ותגובה חיסונית לסטאטהפטיטיס הקשורה לתפקוד מטבולי. טיפול" בכתב העת חילוף חומרים בחיים. המחקר סינתז קומפלקס CePA על ידי שילוב PA עם יוני cerium, בעלי פעילות פוספודיאסטראז. המחקר התמקד כיצד CePA מתערב בזרחון של mTOR באמצעות ההשפעה הכובשת של קבוצות פוספט ומשפר את התגובה הדלקתית והפרעות בחילוף החומרים של שומנים באמצעות ציר הוויסות mTOR/AKT. התוצאות הראו ש-CePA הקל באופן משמעותי על התקדמות ה-MASH והצטברות השומן בעכברים שניזונו עם דיאטה עתירת סוכר ושומן (HFCFG), והדגימו עיכוב mTOR ממוקד כבד. זה מספק כיוון מחקר רב ערך לטיפול ב-MASH ומחלות אחרות הקשורות ל-mTOR.
השינויים התפקודיים של CePA על הפעילות המטבולית של התא וחמצון חומצות השומן נקבעו על ידי הפטוציטים ראשוניים אנושיים והפטוציטים רגילים של עכברים. הניסויים הראו ש-CePA יכול לעכב את חילוף החומרים של שומנים בהפטוציטים על ידי חסימת זרחון ועיכוב מסלול האיתות mTOR. מחקרים נוספים הראו ש-CePA יכול לשפר את ההפעלה והחדירה של מקרופאגים בכבד במהלך התרחשות ופיתוח של MASH, ו-CePA יכול לעכב ביעילות את הפגוציטוזיס של מקרופאגים המסומנים F4/80 ולשפר את הקיטוב של מקרופאגים על ידי עיכוב ההפעלה של mTOR.
In vivo ניסויים, הוקמו מודל MASH של דיאטת HFCFG הניזונה במשך 16 שבועות ומודל ההתערבות של דיאטת HFCFG הניזונה עם 1% CePA. על ידי מדידת הריכוזים של אלנין טרנסמינאז (ALT), אספרטאט טרנסמינאז (AST) וכולסטרול (CHO) בסרום עכברים, נמצא ש-CePA יכול לטפל ביעילות רבה יותר במחלת כבד מטבולית ובתסמונת מטבולית (איור 2). בנוסף, באמצעות ניתוח מורפולוגי וסינתזת שומנים וזיהוי גנים של מטבוליזם של שומנים, נמצא כי CePA מגן על MASH המושרה על ידי HFCFG על ידי ויסות הצטברות טיפות שומנים ושקיעת שומנים ברקמת הכבד ובפיברוזיס בכבד. יחד עם זאת, CePA יכול לעכב באופן משמעותי את הגיוס והחדירה של מקרופאגים המושרים על ידי HFCFG, ולשפר את התגובה הדלקתית בכבד במהלך MASH על ידי הפחתת הקיטוב M1 של מקרופאגים, מה שמצביע על כך של-CePA יש השפעה טיפולית על MASH, ו-CePA עשוי להפעיל את השפעה מעל על ידי השפעה על רמת הזרחון של mTOR.
לבסוף, על מנת להמשיך ולחקור את המנגנון שבו CePA מגן על MASH על ידי השפעה על הזרחון של mTOR, החוקרים ערכו רצף RNA על רקמות כבד, וניתוח סקר מעמיק מצא ש-CePA יכול לעכב את מסלול האיתות mTORC1 (איור 3). כדי לוודא טוב יותר ש-CePA יכול לגרום לשינויים מולקולריים התלויים בעיכוב של רמת זרחון mTOR, הם ביצעו ניתוח פרוטאומי זרחון כמותי המבוסס על ספקטרומטריית מסה כדי לקבוע באופן מקיף אתרי זרחון ודה-פוספורילציה לאחר טיפול ב-CePA, ומצאו כי רמת האותות של זרחון חלבון mTOR הפחיתה טיפול CePA.
בסך הכל, המחקר הוכיח בַּמַבחֵנָה ו in vivo ש-CePA יכול לחסום באופן מרחבי את הזרחן וההפעלה של mTOR כדי להפחית סטאטוזיס בכבד, נזק הקשור לליפידים ופיברוזיס של MASH in vivo ו בַּמַבחֵנָה. ויסות ממוקד נוסף של שינויים כימיים שונים של הפטוציטים מספק רעיון חדש ובסיס חשוב לטיפול מדויק וגמיש יותר במחלות כבד.
