המחקר, שנערך על עכברים, מדגים כיצד הננו-מכונות הזעירות הללו מונעות על ידי אוריאה הנמצאת בשתן ומכוונות בדיוק לגידול, ותוקפות אותו באמצעות איזוטופ רדיו-איזוטופ שנישא על פני השטח שלהן. בהובלת IBEC ו-CIC biomaGUNE, המחקר פותח את הדלת לטיפולים חדשים ויעילים יותר לסרטן שלפוחית השתן.
סרטן שלפוחית השתן הוא אחד משיעורי ההיארעות הגבוהים בעולם והוא מדורג כגידול הרביעי בשכיחותו בגברים. למרות שיעור התמותה הנמוך יחסית, כמעט מחצית מגידולי שלפוחית השתן צצים מחדש תוך 5 שנים, ומצריכים ניטור מתמשך של המטופל. ביקורים תכופים בבית החולים והצורך בטיפולים חוזרים תורמים להפיכת סרטן מסוג זה לאחד היקרים ביותר לריפוי.
בעוד שטיפולים נוכחיים הכוללים מתן תרופות ישיר לשלפוחית השתן מראים שיעורי הישרדות טובים, היעילות הטיפולית שלהם נותרה נמוכה. חלופה מבטיחה כוללת שימוש בננו-חלקיקים המסוגלים להעביר חומרים טיפוליים ישירות לגידול. במיוחד ראויים לציון חלקיקי ננו-רובוטים שניחנו ביכולת הנעה עצמית בתוך הגוף.
כעת, מחקר שפורסם בכתב העת היוקרתי טבע ננוטכנולוגיה חושף כיצד צוות מחקר הפחית בהצלחה את גודלם של גידולי שלפוחית השתן בעכברים ב-90% באמצעות מנה בודדת של ננו-רובוטים המופעלים באמצעות אוריאה.
ננו-מכונות זעירות אלו מורכבות מכדור נקבובי עשוי סיליקה. המשטחים שלהם נושאים רכיבים שונים עם פונקציות ספציפיות. ביניהם האנזים urease, חלבון המגיב עם אוריאה שנמצאת בשתן, ומאפשר לננו-חלקיק להניע את עצמו. מרכיב חיוני נוסף הוא יוד רדיואקטיבי, רדיואיזוטופ המשמש בדרך כלל לטיפול מקומי בגידולים.
המחקר, בהובלת המכון לביו-הנדסה של קטלוניה (IBEC) ו-CIC biomaGUNE בשיתוף המכון למחקר בביורפואה (IRB ברצלונה) והאוניברסיטה האוטונומית של ברצלונה (UAB), סולל את הדרך לטיפולים חדשניים בסרטן שלפוחית השתן. התקדמות אלו שואפות לצמצם את משך האשפוז, ובכך לרמוז עלויות נמוכות יותר ונוחות משופרת עבור המטופלים.
עם מנה בודדת, ראינו ירידה של 90% בנפח הגידול. זה יעיל יותר באופן משמעותי בהתחשב בכך שלמטופלים עם סוג זה של גידול יש בדרך כלל 6 עד 14 פגישות בבית החולים עם הטיפולים הנוכחיים. גישת טיפול כזו תגביר את היעילות, תפחית את משך האשפוז ואת עלויות הטיפול".
סמואל סאנצ'ז, פרופסור למחקר של ICREA ב-IBEC ומוביל המחקר
השלב הבא, שכבר בעיצומו, הוא לקבוע האם הגידולים הללו חוזרים לאחר הטיפול.
מסע פנטסטי לתוך שלפוחית השתן
במחקרים קודמים אישרו המדענים כי יכולת ההנעה העצמית של ננו-רובוטים אפשרה להם להגיע לכל דפנות שלפוחית השתן. תכונה זו היא יתרון בהשוואה להליך הנוכחי שבו, לאחר מתן טיפול ישירות לתוך שלפוחית השתן, על המטופל לשנות תנוחה כל חצי שעה כדי להבטיח שהתרופה תגיע לכל הדפנות.
מחקר חדש זה מרחיק לכת על ידי הדגמת לא רק את הניידות של ננו-חלקיקים בשלפוחית השתן, אלא גם את הצטברותם הספציפית בגידול. הישג זה התאפשר על ידי טכניקות שונות, כולל הדמיה רפואית של פליטת פוזיטרונים (PET) של העכברים, כמו גם תמונות מיקרוסקופיות של הרקמות שהוסרו לאחר השלמת המחקר. האחרונים נלכדו באמצעות מערכת מיקרוסקופיה פלואורסצנטית שפותחה במיוחד עבור פרויקט זה ב-IRB ברצלונה. המערכת סורקת את השכבות השונות של שלפוחית השתן ומספקת שחזור תלת מימדי, ובכך מאפשרת תצפית על האיבר כולו.
"המערכת האופטית החדשנית שפיתחנו אפשרה לנו לחסל את האור המוחזר מהגידול עצמו, ומאפשרת לנו לזהות ולאתר חלקיקים בכל האיבר ללא תיוג מוקדם, ברזולוציה חסרת תקדים. ראינו שהננו-רובוטים לא רק הגיעו לגידול אבל גם נכנס אליו, ובכך שפר את פעולת הרדיו-פרמצבטיקה", מסביר ג'וליאן קולומבלי, מנהיג פלטפורמת המיקרוסקופיה הדיגיטלית המתקדמת ב-IRB ברצלונה.
הפענוח מדוע ננו-רובוטים יכולים להיכנס לגידול היווה אתגר. לננורובוטים חסרים נוגדנים ספציפיים לזהות את הגידול, ורקמת הגידול היא בדרך כלל נוקשה יותר מרקמה בריאה.
"עם זאת, ראינו שננו-רובוטים אלו יכולים לפרק את המטריצה החוץ-תאית של הגידול על ידי הגדלת ה-pH באופן מקומי באמצעות תגובה כימית הנעה עצמית. תופעה זו העדיפה חדירת גידול גדולה יותר והייתה מועילה בהשגת הצטברות מועדפת בגידול", מסבירה Meritxell. סרה קזבלנקס, שותפה למחברת הראשונה של המחקר וחוקרת IBEC.
לפיכך הסיקו המדענים שהננו-רובוטים מתנגשים עם האורותליום כאילו היה דופן, אבל בגידול, שהוא ספוגי יותר, הם חודרים לגידול ומצטברים פנימה. גורם מפתח הוא הניידות של הננו-בוטים, מה שמגביר את הסבירות להגיע לגידול.
בנוסף, לדברי ג'ורדי לופ, חוקר ב-CIC biomaGUNE ומנהיג שותף של המחקר, "ההגשה המקומית של הננו-רובוטים הנושאים את הרדיואיזוטופ מפחיתה את ההסתברות ליצור תופעות לוואי, וההצטברות הגבוהה ברקמת הגידול מעדיפה את הרדיו-תרפויטי. השפעה."
"תוצאות המחקר הזה פותחות את הדלת לשימוש ברדיואיזוטופים אחרים בעלי יכולת גבוהה יותר לגרום להשפעות טיפוליות אך השימוש בהם מוגבל כאשר הם ניתנים באופן מערכתי", מוסיפה כריסטינה סימו, מחברת המחקר הראשונה.
שנים של עבודה וספין אוף
המחקר מגבש תוצאות של למעלה משלוש שנים של שיתוף פעולה בין מוסדות שונים. חלק מהנתונים נובעים מתזות הדוקטורט של Meritxell Serra ו-Ana Hortelao, שניהם חוקרים בקבוצת Smart nano-bio-devices של IBEC, בראשות סאנצ'ז. הוא כולל גם את התזה של כריסטינה סימו, שותפה למחברת הראשונה של המחקר, שערכה את המחקר הקדם-דוקטורט שלה במעבדת הרדיוכימיה והדמיה גרעינית בראשות ג'ורדי לופ ב-CIC biomaGUNE. המומחיות של הקבוצה של אסתר ג'וליאן ב-UAB במודל החיות של המחלה היא תרומה נוספת. יתרה מכך, הפרויקט קיבל מימון ממועצת המחקר האירופית (ERC) וקרן "la Caixa".
הטכנולוגיה העומדת בבסיס הננו-רובוטים הללו, שסמואל סאנצ'ז וצוותו מפתחים כבר למעלה משבע שנים, קיבלה לאחרונה פטנט ומשמשת כבסיס לננובוטס Therapeutics, ספין-אוף של IBEC ו-ICREA שהוקמה בינואר 2023.
החברה, שהוקמה על ידי סאנצ'ז, פועלת כגשר בין מחקר ליישום קליני: "הבטחת מימון חזק עבור הספין-אוף היא חיונית כדי להמשיך ולקדם את הטכנולוגיה הזו, ואם הכל ילך כשורה, להביא אותה לשוק ולחברה. ביוני, רק 5 חודשים לאחר הקמת Nanobots Tx, סגרנו בהצלחה את סבב הגיוס הראשון, ואנחנו נלהבים מהעתיד", מדגיש סאנצ'ז.
חדשנות טכנולוגית במיקרוסקופיה לאיתור ננו-רובוטים
העבודה עם ננו-רובוטים היוותה אתגר מדעי משמעותי בטכניקות ביולוגיות להמחשת אלמנטים אלו ברקמות ובגידול עצמו. טכניקות קליניות נפוצות לא פולשניות, כגון PET, חסרות את הרזולוציה הדרושה כדי לאתר חלקיקים קטנים מאוד אלה ברמה מיקרוסקופית. לכן, פלטפורמת המיקרוסקופיה המדעית ב-IRB ברצלונה השתמשה בטכניקת מיקרוסקופיה באמצעות גיליון של אור לייזר כדי להאיר דגימות, המאפשרת רכישת תמונות תלת-ממדיות באמצעות פיזור אור בעת אינטראקציה עם רקמות וחלקיקים.
לאחר תצפית שהגידול עצמו פיזר חלק מהאור, ויצר הפרעות, המדענים פיתחו טכניקה חדשה המבוססת על אור מקוטב המבטל את כל הפיזור מרקמת הגידול והתאים. חידוש זה מאפשר הדמיה ומיקומם של ננו-רובוטים ללא צורך בתיוג מוקדם בטכניקות מולקולריות.
