Penn Engineers גילו אמצעי חדש לכוון חלקיקי ליפידים (LNPs), המולקולות המהפכניות שסיפקו את חיסוני ה-COVID-19, לכוון לרקמות ספציפיות, מה שמבשר על עידן חדש ברפואה מותאמת אישית ובריפוי גנטי.
בעוד מחקר עבר -; כולל בפן הנדסה -; סקר "ספריות" של LNPs כדי למצוא גרסאות ספציפיות המכוונות לאיברים כמו הריאות, גישה זו דומה לניסוי וטעייה.
מעולם לא הבנו כיצד המבנה של מרכיב מרכזי אחד של ה-LNP, הליפיד המייננן, קובע את היעד הסופי של LNPs לאיברים מעבר לכבד."
מייקל ג'יי מיטשל, פרופסור חבר בביו-הנדסה
במאמר חדש שפורסם ב טבע ננוטכנולוגיההקבוצה של מיטשל מתארת כיצד התאמות עדינות למבנה הכימי של הליפיד המייננן, מרכיב מפתח ב-LNP, מאפשרת משלוח ספציפי לרקמות, בפרט לכבד, לריאות ולטחול.
התובנה המרכזית של החוקרים הייתה לשלב תרכובות סילוקסן מרוכבות, סוג של תרכובות מבוססות סיליקון וחמצן שכבר נעשה בהן שימוש במכשירים רפואיים, קוסמטיקה ואספקת תרופות, לתוך השומנים הניתנים למינון שנותנים ל-LNPs את שמם.
בדומה לכלי בית מסיליקון, הידועים כעמידים וקלים לחיטוי, חומרי סילוקסן מרוכבים הוכחו במחקר קודם כבעלי יציבות גבוהה ורעילות נמוכה. "חיפשנו לבחון אם ניתן לנצל את התכונות הללו כדי להנדס LNPs יציבים ביותר ורעילים מינימליים להעברת mRNA", מדווחים החוקרים במאמר.
על ידי בדיקה קפדנית של מאות גרסאות של ננו-חלקיקי ליפידים (SiLNPs) שהוטבעו לאחרונה, החוקרים קבעו אילו תכונות כימיות השפיעו על אספקת mRNA. "זיהוי שלהם in vivo המסירה הייתה אתגר עצום", אומר לולו שו, פוסט-דוקטורט במעבדת מיטשל ואחד הכותבים הראשונים של המאמר.
בתחילה, החוקרים השתמשו בגרסאות ה-SiLNP כדי להעביר את ה-mRNA המקודד ל-luciferase של גחליליות, הגן שגורם לגחליליות להאיר, לתאי כבד סרטניים במודל של בעלי חיים, כפרוקסי לשימוש ב-SiLNPs לטיפול בסרטן הכבד. בכל מקום שבו תאים התחילו לזהור, החוקרים יכלו להיות בטוחים ש-SiLNPs העבירו את מטען ה-mRNA שלהם לתאים.
כאשר הופיעו תאים זוהרים גם בריאות של דגמי החיות, החוקרים הבינו שגרסאות מסוימות של SiLNPs מנחות את המולקולות מחוץ לכבד -; הגביע הקדוש של מחקר LNP, שכן LNPs נוטים להתכנס בכבד, בשל רשת כלי הדם המפותלת של אותו איבר.
בין השינויים שזיהתה הקבוצה שהתאימו את מסלול ה- SiLNPs היו התאמות קטנות כמו החלפת קבוצה כימית אחת באחרת -; אמיד לאסטר, במקרה זה -; מה שהוביל לשיעור הצלחה של 90% באספקת mRNA לרקמת הריאה במודל החי.
"הרגע שינינו את המבנה של השומנים", אומר שוה, "אבל השינוי הקטן הזה בכימיה של השומנים הגביר באופן משמעותי את הלידה מחוץ לכבד."
הקבוצה גם קבעה שמגוון רחב של גורמים כימיים השפיעו על היעילות הכוללת של ה-SiLNPs, כולל מספר קבוצות הסיליקון בליפידים, אורך זנבות השומנים ומבנה השומנים עצמם.
בנוסף, ל-SiLNPs הייתה זיקה ניכרת לתאי אנדותל; מכיוון שכלי דם עשויים מתאי אנדותל, ל-SiLNPs עשויים להיות יישומים קליניים ברפואה רגנרטיבית המכוונת לכלי דם פגועים, במיוחד בריאות. ואכן, החוקרים מצאו ש-SiLNPs המספקים חומרים המקדמים צמיחת כלי דם חדשים שיפרו באופן דרמטי את רמות החמצן בדם ואת תפקוד הריאות במודלים של בעלי חיים שסבלו מזיהום ויראלי שפגע בכלי הדם של הריאות שלהם.
החוקרים שיערו שאחת הסיבות ליעילות של SiLNPs יכולה להיות שאטומי סיליקון גדולים יותר מאטומי פחמן. מכיוון שהאטומים ארוזים פחות בחוזקה, כאשר SiLNPs מתמזגים עם ממברנות תאי מטרה, סביר להניח שהראשונים מגבירים את הנזילות של האחרונים. הגמישות הנוספת הזו בתורה עוזרת ל-mRNA שנישא על ידי SiLNPs להיכנס לתא המטרה, כך שניתן להשתמש ב-mRNA לייצור חלבונים בקלות רבה יותר. כאשר ה-SiLNPs נעים בזרם הדם, חלבונים הנצמדים אל פני השטח שלהם גם עוזרים להנחות אותם לרקמה הנכונה.
בסופו של דבר, ה-SiLNPs הראו שיפור של פי שישה באספקת mRNA בהשוואה לזני LNP הנוכחיים בתקן הזהב, מה שמרמז שלתכונות הייחודיות של חומרי הסילוקסן יש השפעה בולטת על הפוטנציאל הקליני של המולקולות. "SiLNPs אלה מראים הבטחה לטיפולים תחליפי חלבון, רפואה רגנרטיבית ועריכת גנים מבוססת CRISPR-Cas," אומר שו.
"אנו מקווים שמאמר זה יכול להוביל ליישומים קליניים חדשים לננו-חלקיקי שומנים על ידי מראה כיצד שינויים פשוטים במבנה הכימי שלהם יכולים לאפשר מסירת mRNA מאוד ספציפית לאיבר המעניין", מוסיף מיטשל.
