אימונותרפיה לסרטן, המשתמשת בתרופות הממריצות את תאי החיסון של הגוף לתקוף גידולים, היא גישה מבטיחה לטיפול בסוגים רבים של סרטן. עם זאת, זה לא עובד טוב עבור גידולים מסוימים, כולל סרטן השחלות.
כדי לעורר תגובה טובה יותר, חוקרי MIT תכננו ננו-חלקיקים חדשים שיכולים להעביר מולקולה מגרה חיסונית בשם IL-12 ישירות לגידולי שחלות. כאשר ניתנת יחד עם תרופות אימונותרפיות הנקראות מעכבי מחסום, IL-12 מסייעת למערכת החיסונית לצאת להתקפה על תאים סרטניים.
בחקר מודל עכבר של סרטן השחלות, החוקרים הראו שטיפול משולב זה יכול לחסל גידולים גרורתיים ביותר מ-80 אחוז מהעכברים. כאשר העכברים הוזרקו מאוחר יותר תאים סרטניים נוספים, כדי לדמות את הישנות הגידול, תאי החיסון שלהם זכרו את חלבוני הגידול ופיקו אותם שוב.
מה שבאמת מרגש הוא שאנחנו מסוגלים להעביר IL-12 ישירות בחלל הגידול. ובגלל האופן שבו ננו-חומר זה נועד לאפשר ל-IL-12 להינשא על פני השטח של התאים הסרטניים, אנחנו למעשה השלמנו את הסרטן כדי לעורר תאי חיסון להתחמש נגד הסרטן הזה".
פאולה האמונד, פרופסור במכון MIT, סגנית הסגל של MIT, וחברה במכון קוך לחקר סרטן אינטגרטיבי
האמונד ודארל אירווין, פרופסור לאימונולוגיה ומיקרוביולוגיה במכון המחקר סקריפס, הם המחברים הבכירים של המחקר החדש, המופיע היום ב חומרי טבע. איבן פירס PhD '24, כיום פוסט דוקטורט בבית החולים Brigham and Women's, הוא המחבר הראשי של המאמר.
"להכות בגז"
רוב הגידולים מבטאים ומפרישים חלבונים המדכאים תאי חיסון, ויוצרים מיקרו-סביבה בה התגובה החיסונית נחלשת. אחד השחקנים העיקריים שיכולים להרוג תאי גידול הם תאי T, אך הם נדחקים או נחסמים על ידי התאים הסרטניים ואינם מסוגלים לתקוף את הגידול. מעכבי מחסום הם טיפול המאושר על ידי ה-FDA שנועד להוריד את הבלמים האלה מהמערכת החיסונית על ידי הסרת החלבונים המדכאים את החיסון כך שתאי T יכולים להתקפה על תאי גידול
עבור סוגי סרטן מסוימים, כולל סוגים מסוימים של מלנומה וסרטן ריאות, הסרת הבלמים מספיקה כדי לעורר את המערכת החיסונית לתקוף תאים סרטניים. עם זאת, לגידולי שחלות יש דרכים רבות לדכא את המערכת החיסונית, ולכן מעכבי מחסום לבדם בדרך כלל אינם מספיקים כדי להפעיל תגובה חיסונית.
"הבעיה בסרטן השחלות היא שאף אחד לא פוגע בגז. לכן, גם אם מורידים את הבלמים, שום דבר לא קורה", אומרת פירס.
IL-12 מציע דרך אחת "להכות בגז", על ידי טעינת תאי T ותאי חיסון אחרים. עם זאת, המינונים הגדולים של IL-12 הנדרשים כדי לקבל תגובה חזקה עלולים לייצר תופעות לוואי עקב דלקת כללית, כגון תסמינים דמויי שפעת (חום, עייפות, בעיות במערכת העיכול, כאבי ראש ועייפות), כמו גם סיבוכים חמורים יותר כגון רעילות בכבד ותסמונת שחרור ציטוקינים – שעלולים להוביל אפילו למוות.
במחקר משנת 2022, המעבדה של האמונד פיתחה ננו-חלקיקים שיכולים להעביר IL-12 ישירות לתאי הגידול, מה שמאפשר לתת מינונים גדולים יותר תוך הימנעות מתופעות הלוואי הנראות בעת הזרקת התרופה. עם זאת, חלקיקים אלה נטו לשחרר את המטען שלהם בבת אחת לאחר שהגיעו לגידול, מה שהפריע ליכולתם ליצור תגובה חזקה של תאי T.
במחקר החדש, החוקרים שינו את החלקיקים כך ש-IL-12 ישתחרר בהדרגה יותר, במשך כשבוע. הם השיגו זאת על ידי שימוש במקשר כימי אחר כדי לחבר את IL-12 לחלקיקים.
"עם הטכנולוגיה הנוכחית שלנו, אנו מייעלים את הכימיה כך שיהיה קצב שחרור מבוקר יותר, וזה איפשר לנו יעילות טובה יותר", אומר פירס.
החלקיקים מורכבים מטיפות זעירות ושומניות הידועות בשם ליפוזומים, עם מולקולות IL-12 קשורות לפני השטח. עבור מחקר זה, החוקרים השתמשו בקישור הנקרא maleimide כדי לחבר את IL-12 לליפוזומים. מקשר זה יציב יותר מזה שבו השתמשו בדור הקודם של חלקיקים, שהיה רגיש לביקוע על ידי חלבונים בגוף, מה שהוביל לשחרור מוקדם.
כדי לוודא שהחלקיקים מגיעים למקום הנכון, החוקרים מצפים אותם בשכבה של פולימר בשם פולי-L-גלוטמט (PLE), שעוזרת להם לכוון ישירות לתאי גידול בשחלה. ברגע שהם מגיעים לגידולים, החלקיקים נקשרים למשטחי התאים הסרטניים, שם הם משחררים בהדרגה את המטען שלהם ומפעילים תאי T סמוכים.
גידולים נעלמים
בבדיקות בעכברים הראו החוקרים שהחלקיקים הנושאים IL-12 יכולים לגייס ולעורר ביעילות תאי T שתוקפים גידולים. דגמי הסרטן המשמשים למחקרים אלו הם גרורתיים, ולכן גידולים התפתחו לא רק בשחלות אלא בכל חלל הצפק, הכולל את פני המעיים, הכבד, הלבלב ואיברים אחרים. ניתן היה לראות אפילו גידולים ברקמות הריאה.
ראשית, החוקרים בדקו את ננו-חלקיקי ה-IL-12 בעצמם, והם הראו שטיפול זה חיסל גידולים בכ-30% מהעכברים. הם גם מצאו עלייה משמעותית במספר תאי T שהצטברו בסביבת הגידול.
לאחר מכן, החוקרים נתנו את החלקיקים לעכברים יחד עם מעכבי מחסום. יותר מ-80 אחוז מהעכברים שקיבלו טיפול כפול זה נרפאו. זה קרה גם כאשר החוקרים השתמשו במודלים של סרטן השחלות בעלי עמידות גבוהה לאימונותרפיה או לתרופות הכימותרפיות המשמשות בדרך כלל לסרטן השחלות.
חולות עם סרטן השחלות מטופלות בדרך כלל בניתוח ואחריו כימותרפיה. למרות שזה עשוי להיות יעיל בתחילה, תאים סרטניים שנותרו לאחר הניתוח מסוגלים לעתים קרובות לצמוח לגידולים חדשים. הקמת זיכרון חיסוני של חלבוני הגידול יכולה לעזור למנוע סוג זה של הישנות.
במחקר זה, כאשר החוקרים הזריקו תאי גידול לעכברים המרפאים חמישה חודשים לאחר הטיפול הראשוני, מערכת החיסון עדיין הצליחה לזהות ולהרוג את התאים.
"אנחנו לא רואים את התאים הסרטניים מסוגלים להתפתח שוב באותו עכבר, כלומר יש לנו זיכרון חיסוני שפותח בבעלי החיים האלה", אומר פירס.
החוקרים עובדים כעת עם מרכז Deshpande לחדשנות טכנולוגית של MIT כדי ליצור חברה שהם מקווים שתוכל להמשיך ולפתח את טכנולוגיית הננו-חלקיקים. במחקר שפורסם מוקדם יותר השנה, המעבדה של האמונד דיווחה על גישת ייצור חדשה שאמורה לאפשר ייצור בקנה מידה גדול של ננו-חלקיקים מסוג זה.
המחקר מומן על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, מרכז השיש לננו-רפואה, מרכז דשפנדה לחדשנות טכנולוגית, מכון ראגון של MGH, MIT והרווארד, ומענק התמיכה של מכון קוך (הליבה) מהמכון הלאומי לסרטן.
