תאי T מגיבים למיקרוביוטה מעוררים קוליטיס בעכברים המאכלסים את המיקרוביוטה של עכברים שנתפסו בטבע בעקבות חסימת CTLA-4, על פי מחקר חדש שחשף מנגנון עיקרי שבאמצעותו נוגדנים אנטי-CTLA-4 גורמים לרעילות דלקתית במהלך טיפולים מעכבי נקודת ביקורת אנטי-גידולית. . הממצאים יכולים לקדם את הפיתוח של מעכבי CTLA-4 מהדור הבא המעודדים תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות מבלי לעורר מחלת מעיים.
טיפולים אימונותרפיים לסרטן עם מעכבי נקודת ביקורת חיסונית נמצאים בשימוש נרחב לקידום תגובות חיסוניות אנטי-גידוליות במגוון סוגי סרטן אנושיים. עם זאת, הם יכולים גם להוביל לרעילות דלקתית הידועות כתופעות לוואי הקשורות למערכת החיסון (irAEs). קוליטיס – מחלת מעיים כרונית המאופיינת בדלקת של הציפוי הפנימי של המעי הגס – היא irAE שכיחה וחמורה שעלולה לגרום להפסקת הטיפול, במיוחד בחולים שטופלו בנוגדנים המכוונים לחלבון מעכב המחסום CTLA-4.
עם זאת, מכיוון שעכברי מעבדה שגדלו באופן קונבנציונלי עמידים מאוד לדלקת מעיים בעקבות טיפול בנוגדנים המכוונים לנקודות ביקורת חיסוניות, המנגנונים האימונולוגיים והתפקיד של המיקרוביוטה של המעי העומדת בבסיס החסימה החיסונית (ICB) הנגרמת בקוליטיס בחולים אינם מובנים במלואם. כאן, ברנרד לו ועמיתיו חקרו האם עכברים המכילים מיקרוביוטת מעיים מוזכרת שמקורה בעכברים שנתפסו בטבע (עכברי עכבר פרא משוחזרים או עכברי WildR) יהיו מערכת מודל מתאימה יותר לקוליטיס המושרה על ידי ICB. לא et al. מצא שבניגוד לעכברים ספציפיים שגדלו ללא פתוגנים, עכברי WildR מפתחים קוליטיס חזקה לאחר טיפול בנוגדנים נגד CTLA-4 ושהרקמות המודלקות בעכברים אלו מציגות מספר מאפיינים של קוליטיס קלינית הקשורה ל-ICB. הממצאים מראים שקוליטיס הנגרמת על ידי חסימת CTLA-4 בעכברים תלויה בהרכב המיקרוביוטה של המעי ומונעת על ידי הפעלה בלתי מרוסנת של תת-קבוצה של תאי ה-T המווסתים במעי על ידי קולטנים המזהים את תחום Fc של נוגדני האנטי-CTLA-4 המשמשים. בטיפולי CTLA-4 ICB.
לא et al. מראים שננו-גופי אנטי-CTLA-4 חסרי תחום Fc יכולים לקדם תגובות אנטי-גידוליות מבלי לגרום לקוליטיס, מה שעשוי לספק אסטרטגיה להפחתת IrAEs במעיים תוך שמירה על ההשפעות האנטי-גידוליות של טיפולי חסימת CTLA-4.
