Search
Study: Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Image Credit: roger ashford/Shutterstock.com

נמצא כי סטטינים מונעים סרטן כרוני הקשור לדלקת על ידי עיכוב אינטרלוקין-33

במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Communications, חוקרים חקרו את ההשפעות של סטטינים באמצעות עיכוב של אינטרלוקין 33 (IL-33).

ציטוקין אלרמין זה שמקורו באפיתל מקדם דלקת כרונית על ידי הפעלת תגובות חיסוניות מסוג 2 הקשורות להפרעות דלקתיות כרוניות.

לימוד: סטטין מונע התפתחות סרטן בדלקת כרונית על ידי חסימת ביטוי אינטרלוקין 33. קרדיט תמונה: roger ashford/Shutterstock.com

רקע כללי

דלקת כרונית היא הגורם העיקרי לסרטן בעולם, כאשר מחלות כמו מחלות מעי דלקתיות (IBD), דלקת הלבלב והפטיטיס הופכות לשכיחות יותר. גורמים ותאים אימונולוגיים כגון תאי פיטום, מקרופאגים M2, אינטרלוקין-10, אינטרלויקין-13 וגידול גורם גידול בטא (TGF-β) תורמים לסרטן.

קשה לעכב מולקולות אפקטור למניעת סרטן, לאור מעורבותן בקידום הסרטן.

לתרופות אנטי דלקתיות, כגון דקסמתזון, יש השפעות שליליות חמורות, מה שהופך את זה קריטי לגלות מולקולות בטוחות כדי להפחית תגובות דלקתיות כרוניות ולהימנע מסיבוכים של סרטן.

IL-33 הוא יוזם ראשוני של דלקת כרונית הגורמת לסרטן, אם כי המנגנון שלה נותר בלתי מוסבר.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את הפוטנציאל של IL-33 והקולטן שלו ST2 כמטרות לשיבוש הסביבה הדלקתית הכרונית הקשורה להפרעות כמו מחלות מעי דלקתיות, מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD), הפטיטיס ודלקת הלבלב.

החוקרים בחנו את ההשפעה של אינטרלוקין-33 על דלקת כרונית בעכברים. הם הכפיפו עכברים מסוג פרא למודלים דלקתיים כרוניים, כמו דרמטיטיס ודלקת לבלב.

הם העניקו 2,4-dinitro-1-fluorobenzene מקומי לבעלי החיים העכברים כדי לגרום לדרמטיטיס, ואילו כדי לעורר דלקת בלבלב, החיות קיבלו זריקות זרקות זרקות תוך-צפקית בתמיסת מלח עם פוספט (PBS). שני הטיפולים נמשכו 22 ימים.

הצוות השתמש ברצף של חומצה ריבונוקלאית (RNA) על קרטינוציטים אפידרמיס של עכברים שטופלו ב-2,4-dinitro-1-fluorobenzene (DNFB) לעומת אלו שטופלו באצטון וקרוליין (בקרות) נגד PBS כדי לחשוף את מנגנון האיתות הגורם ל-IL-33 -דלקת כרונית הקשורה.

הם חקרו את הפעלת אותות של קולטן דמוי אגרה 3/4 (TLR3/4), חלבון מתאם המכיל תחום קולטן Toll/interleukin-1 הגורם לאינטרפרון-בטא (TRIF), וחלבוני מתאם מיאלואיד התמיינות 88 (MyD88).

יתרה מכך, החוקרים בדקו האם ביטוי אינטרלוקין-33 התרחש במורד הזרם של איתות TANK-binding kinase 1 (TBK1) ואינטרפרון regulatory factor 3 (IRF3) על ידי טיפול בתאי אפיתל בחומצה פוליאינוזינית-פוליציטידילית (פולי(I:C)) וליפופוליסכרידים ( LPS).

הם גם חשפו את עכברי הנוקאאוט Irf3 למצבים דלקתיים כרוניים. כדי למצוא מעכב IL-33 עם מולקולה קטנה, חוקרים חיפשו ספריית תרופות שאושרה על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) באמצעות בדיקת ביטוי Il33 מבוססת לוציפראז. הם אישרו את הממצאים על ידי בדיקת השפעתו של pitavastatin על מסלול TBK1-IRF3 בקו תאים בלבלב.

הצוות מצא כי פרנילציה בתיווך גרנילגרניל דיפוספט (GGPP) עשויה לכוון לוויסות TBK1 מאחר שמעכב פרנילציה, GGTI-2147, עיכב לוקליזציה וזרחון של ממברנות TBK1.

הם גם העריכו את יכולתו של pitavastatin להפחית IL-33 ולעכב תהליכים דלקתיים in vivo. הם העניקו DNFB אקטואלי לעכברים על עורם האחורי במשך 22 ימים ו-pitavastatin במשך שלושה שבועות כדי לחקור את השפעתו על דלקת לבלב כרונית.

כדי לחקור את ההשפעות של זריקות קרוליין על עכברים, החוקרים השתמשו במודל סרטן לבלב כרוני הקשור לדלקת לבלב. הם בחנו ביטוי של IL-33 ו-IRF3 בין תאי אפיתל מ-15 דגימות זהות של לבלב תקין, דלקת לבלב ואדנוקרצינומה דוקטלי של הלבלב.

החוקרים השתמשו גם בטכניקה אפידמיולוגית כדי לחקור את השפעתו של pitavastatin על הסיכון לדלקת לבלב כרונית וסרטן הלבלב בבני אדם. הם השוו בין קבוצות חולים מרשת היהלומים TriNetX, הכוללת רשומות בריאות אלקטרוניות של למעלה מ-200 מיליון אנשים.

תוצאות

המחקר מצא כי עלבונות סביבתיים מפעילים את מסלול הקולטן דמוי האגרה (TLR)3/4-TBK1-IRF3, אשר מוביל להשראת IL-33 בעור ובלבלב.

Pitavastatin מפחית באופן משמעותי את רמות האינטרלוקין-33 על ידי עיכוב גיוס והפעלה של ממברנות TBK1 דרך ה-mevalonate. Pitavastatin מגן מפני דלקת לבלב כרונית וסיבוכים נלווים באופן תלוי IL-33.

איתות TLR3/4 הוא מווסת חיוני של רמות אינטרלוקין-33 במהלך דלקת כרונית. סטטין עיכב ביטוי אינטרלוקין-33 על ידי אפנון איתות TBK1 בדלקת כרונית נוטה לסרטן.

Pitavastatin הוריד את הצורה הקשורה לממברנה ומזרחת של TBK1 (p-TBK1) על ידי עיכוב מסלול ה-mevalonate, הפחתת הסיכון לדלקת בלבלב ואדנוקרצינומה של הלבלב (PDAC) בחולדות ובבני אדם.

איתות TBK1-IRF3 בתיווך TriF משפיע על רמות IL-33, עם זרחון גבוה יותר בעור שטופל ב-DNFB ובלבלב שטופל ב-caerulein בהשוואה לבקרות.

איתות TBK1-IRF3 מקדם את גני המטרה של IRF3, גורם נמק של גידול (TNF), חלבון 10 המושרה מאינטרפרון-γ (CCXL10) ו-IL-1β. טיפול בעור ובלבלב Irf3KO עם DNFB ו-caerulein הפחית את רמות IL-33, אוכלוסיות תאי פיטום ועובי האפידרמיס.

חמש תרכובות קטנות שאושרו על ידי ה-FDA הורידו את ספיגת הזוהר של IL-33/בקר לפחות מ-40%. Pitavastatin וחומצה זולדרונית גם דיכאו את רמות ה-IL-33 הנגרמות על ידי פולי (I:C).

סיכום

המחקר מצא שסטטינים יכולים להפחית דלקת כרונית הגורמת לסרטן על ידי עיכוב מסלול האיתות TBK1-IRF3-IL-33. סטטינים ליפופיליים הם אפשרות מניעה בטוחה ויעילה. מסלול ה-mevalonate שולט באיתות TBK1-IRF3, שעשוי להיות חיוני עבור זרחון והפעלה.

ממצאי המחקר מראים עוד כי GGPP מגביר את לוקליזציה הממברנה של מולקולות איתות קריטיות.

סטטינים הם משפחה בטוחה של תרופות כימו-מונעות המפחיתות דלקת כרונית והשלכותיה הקשורות לסרטן. הם עשויים להיות טיפול חדשני לדלקת כרונית הקשורה לעור.

דילוג לתוכן