נמצא כי חיידקי מעיים מייצרים סרוטונין ומגבירים את תנועתיות המעיים

מדענים גילו שני חיידקי מעיים אנושיים היוצרים סרוטונין, וחושפים כיצד כימיה מיקרוביאלית יכולה לעצב את תנועת המעיים וקישוריות עצבים, ופותחת אפשרויות חדשות לטיפול בהפרעות מעיים כמו IBS.

מחקר: זיהוי חיידקי מעיים אנושיים המייצרים סרוטונין ביו-אקטיבי ומקדמים את העצבים של המעי הגס

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת דוחות תאיםחוקרים זיהו קומנסלים במעיים אנושיים המדקרים 5-hydroxytryptophan (5-HTP) לייצור סרוטונין.

סרוטונין הוא מולקולת איתות חשובה במעי, המתווכת תפקודים במערכת העיכול, כגון הרחבת כלי הדם, רגישות קרביים ופריסטלטיקה. איתות חריג של סרוטונין מעורב IBS פתוגנזה. המעי מהווה כ-95% ממאגר הסרוטונין בגוף. תאי אנטרוכרומאפין יונקים מייצרים סרוטונין מטריפטופן (Trp).

מחקרים הוכיחו כי המיקרוביוטה של ​​המעי מווסתת את ייצור הסרוטונין המארח על ידי עליה Tph1 הַבָּעָה. הוכח שהפרעות במיקרוביוטה במעיים באמצעות אנטיביוטיקה מפחיתות את המעי הגס Tph1 הבעה ורמות סרוטונין. בעוד סרוטונין זוהה במדיות תרבות של אנאירובים פקולטטיביים, כולל Escherichia coliחסרות עדויות לייצור מיקרוביאלי של סרוטונין במעיים. עם זאת, במחקר זה, סרוטונין מיקרוביאלי נוצר מדקרבוקסילציה של 5-HTP ולא מהידרוקסילציה של Trp ל-5-HTP.

המחקר והממצאים

המחקר הנוכחי זיהה חיידקי מעיים אנושיים המייצרים סרוטונין. ראשית, החוקרים השוו את רמות הסרוטונין בסרום והצואה ב Tph1-חסר (Tph1-/-) וסוג פראי (Tph1+/+) העלאה קונבנציונלית (CONV-R) וללא חיידקים (GF) עכברים. גם רמות הסרוטונין בסרום וגם בצואה היו נמוכות יותר Tph1-/- ביחס ל Tph1+/+ CONV-R עכברים. Tph1+/+ GF לעכברים היו רמות סרוטונין נמוכות יותר מאשר Tph1+/+ CONV-R עכברים.

בעוד שרמות הסרוטונין בסרום לא היו שונות ביניהן Tph1-/- CONV-R ו GF עכברים, רמות הסרוטונין הצואה היו גבוהות יותר Tph1-/- CONV-R עכברים מאשר ב GF עמיתים. לְקַדֵם, Tph1-/- GF עכברים היו קונבנציונליים עם תוכן cecum מ Tph1+/+ CONV-R עכברים. זה העלה משמעותית את רמות הסרוטונין הצואה בעכברים רגילים ביחס ל Tph1-/- GF עכברים, המעידים על כך שהמיקרוביוטה של ​​המעי מייצרת סרוטונין.

לאחר מכן, מיקרוביוטה צואתית משישה אנשים תורבה בצורה אנאירובית, וסרוטונין כמתה. סרוטונין הופק במצע הגידול, והגיע לרמות שיא בתוך 12 השעות הראשונות של החיסון. יתרה מכך, החוקרים בודדו חיידקים מהצואה של אנשים בריאים כדי לזהות זנים המייצרים סרוטונין. מספר קונסורציונים המכילים לפחות מין אחד שיכול לבצע חילוף חומרים Trp היו מבודדים ומתורבתים.

רק שני קונסורציונים (Ls ו-h1L12h) סינתזו סרוטונין שניתן לזהות. ניתוח גנומי זיהה שני מינים ב-Ls ושבעה ב-h1L12h. Limosilactobacillus mucosae ו Ligilactobacillus ruminis היו נוכחים גם ב-Ls וגם ב-h1L12h. קונסורציונים אחרים חסרו מינים אחד או שניהם. לאחר מכן, הצוות חקר האם שני המינים הללו מייצרים סרוטונין במונו-תרבותיות. מינים אלה בודדו כתרבויות טהורות במרק עשיר בחומרי תזונה.

עם זאת, לא זוהה ייצור סרוטונין בתנאים אירוביים או אנאירוביים, מה שמצביע על כך שאינטראקציות בין שני המינים עשויות להידרש לסינתזה של סרוטונין. בהתאם לכך, ייצור סרוטונין וטריפטמין התרחש בקהילה המבודדת יחד ולא במונו-תרבותיות או בתרבויות משותפות פשוטות. בַּמַבחֵנָהלמרות שהזוג המחודש הגביר את הסרוטונין הצואה in vivo. המחקר אישר עוד כי L. mucosae הזן קידד לגן טריפטופן דקרבוקסילאז, אשר שובט ואושר תפקודי כמסוגל לייצר טריפטמין מ Trp וסרוטונין מ-5-HTP.

ניסויים נוספים גילו ששני הלקטובצילים המבודדים יחד מייצרים טריפטמין וסרוטונין בַּמַבחֵנָה על ידי דה-קרבוקסילציה של Trp ו-5-hydroxytryptophan (5-HTP), בהתאמה. סרוטונין לא הופק ממנו Trp; נדרש 5-HTP. התרחש דה-קרבוקסילציה בַּמַבחֵנָה בקהילות מיקרוביאליות ולא במונו-תרבותיות.

לאחר מכן, הצוות התיישב Tph1-/- GF עכברים עם Ls, אשר העלו את רמות הצואה של טריפטמין וסרוטונין וסרוטונין אימונרטיביות ברקמת המעי הגס אך לא שינו את רמות הסרוטונין בסרום, מה שמעיד על השפעה מקומית ולא מערכתית.

מונוקולוניזציה עם L. mucosae אוֹ ל. רומיניס לא העלה את הסרוטונין הצואה, אבל התיישבות Ls משוחזרת העלתה את רמות הסרוטונין הצואה. יתרה מכך, החוקרים העריכו האם התיישבות Ls משפיעה על העיטור המעי הגס, וחתכים מוכתמים של המעי הגס פרוקסימליים GF ו-Ls-קולוניזציה Tph1-/- עכברים עם Tuj1, סמן פאן-עצבי. זה הראה אזור מוגבר של Tuj1-אימוניות בקבוצת Ls ביחס ל GF בקרות, ועלייה בפעילות חיסונית של סרוטונין בתוך מקלעת המיאנטרית המבודדת.

יתר על כן, מקלעת המעי הגס המיאנטרית של מערכת העצבים האנטרית בודדה והוצבעה כדי להמחיש אזורים אימונרטיביים של סרוטונין. זה הראה עלייה בפעילות חיסונית של סרוטונין במקלעת המיאנטרית של Ls-קולוניזציה Tph1-/- עכברים. Ls משוחזר גם הגדיל את שטח הסרוטונין במקלעת המיאנטרית, ואילו זנים בודדים לא. לאחר מכן, הצוות חקר האם קולוניזציה של Ls משפיעה על זמן מעבר המעי.

מסוג פראי GF עכברים הראו מעבר איטי יותר מהסוג הבר CONV-R עכברים. עם זאת, Ls התיישבות של סוג בר GF עכברים נורמלו את זמן המעבר לזה של סוג בר CONV-R עכברים. קולוניזציה העלתה משמעותית את רמות הסרוטונין הצואה, אשר נמצאה בקורלציה חיובית עם קצב מעבר המעי. מתאם זה היה משמעותי בסך הכל ובנקבות, אך לא בגברים, כאשר נותחו בנפרד. יש לציין שהקולוניזציה של Ls לא עלתה Tph1 ביטוי במעי הגס הפרוקסימלי, המצביע על Ls כמקור הסרוטונין, ו מאו הביטוי לא ירד.

לאחר מכן, החוקרים קבעו שפע צואה של ל. רומיניס ו L. mucosaeרמות סרוטונין בצואה ובנסיוב, זמן מעבר אור-אנאלי הכולל ועקביות וצורת הצואה ב-147 IBS חולים ו-27 נבדקים בריאים. הם לא מצאו הבדלים משמעותיים ברמות הסרוטונין בסרום ובצואה בין הקבוצות. IBS החולים הראו שפע נמוך משמעותית של רק L. mucosae מאשר בקרות. יֶתֶר עַל כֵּן, L. mucosae שפע בקורלציה שלילית עם צואה קשה בפנים IBS חולים, המשקף קשר חלש (Spearman ρ ≈ -0.23, FDR = 0.044) תואם את גודל האפקט המדווח של הנייר.

מסקנות

יחד, הממצאים הראו שחברי המיקרוביוטה של ​​המעיים האנושיים מייצרים סרוטונין בתרבויות ו in vivo. אדם מבודד יחד ל. רומיניס ו L. mucosae זנים מייצרים סרוטונין מ-5-HTP בַּמַבחֵנָה ומווסת את רמות הסרוטונין האנטריות, זמן מעבר המעי והעצבנות האנטרית in vivo. תוצאות אלו התקבלו בעכברים נטולי חיידקים; עדיין לא ניתן לקבוע מנגנונים של ויסות סרוטונין מיקרוביאלי והשלכות קליניות בבני אדם.

מגבלות: הרגולטורים המכניסטיים של סינתזת סרוטונין מיקרוביאלית אינם פתורים. השפעות הוכחו בעכברים נטולי חיידקים, אך רמות הסרוטונין האנושיות לא נבדלו ב- IBS סטָטוּס. המחקר מדווח על קשרים בתעשייה ועל בקשת פטנט.